Conseil nutritionnel chez l'adulte favorisant l'adhésion au régime méditerranéen comme adjuvant dans le traitement du trouble dépressif majeur (INDEPT) : protocole d'étude randomisée ouverte contrôlée

BMC Psychiatry volume 23, Article number: 227 (2023) Citer cet article

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Le trouble dépressif majeur (TDM) est l'une des principales causes d'invalidité dans le monde. Environ un tiers des patients atteints de TDM ne répondent pas au traitement et présentent souvent des biomarqueurs d'inflammation élevés, associés à un pronostic plus sombre. Des recherches antérieures ont établi un lien entre des régimes alimentaires plus sains, tels que le régime méditerranéen (MedDiet), et un risque plus faible de TDM et de symptômes de dépression, potentiellement en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires. Le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité d'une intervention de conseil nutritionnel faisant la promotion de MedDiet pour soulager les symptômes de la dépression chez les adultes récemment diagnostiqués avec un TDM et présentant des biomarqueurs d'inflammation élevés.

Cette étude est un essai contrôlé randomisé (ECR) qui recrutera des adultes de cliniques externes, âgés de 18 à 70 ans, qui ont reçu un diagnostic de TDM et reçoivent actuellement un traitement avec le premier antidépresseur prescrit, et qui présentent des biomarqueurs d'inflammation élevés (interleukine-6 et/ou protéine C-réactive). Le groupe témoin recevra uniquement le traitement habituel (TAU). Le résultat principal de l'étude sera le changement des symptômes de la dépression, tel que mesuré par le Beck Depression Inventory 2 (BDI-II), après 12 semaines d'intervention. L'analyse des données suivra une approche en intention de traiter. Les résultats secondaires incluront les changements dans les biomarqueurs de l'inflammation, la qualité de vie, l'adhésion au MedDiet et la rentabilité des conseils nutritionnels. Tous les résultats seront évalués au départ, après l'intervention de 12 semaines, et à 6 et 12 mois après le départ.

Cette étude sera le premier ECR à évaluer l'effet d'une intervention nutritionnelle aux propriétés anti-inflammatoires, en tant qu'adjuvant dans le traitement du TDM, chez les personnes diagnostiquées avec un TDM et des biomarqueurs d'inflammation élevés. Les résultats de cette étude peuvent contribuer au développement d'interventions plus efficaces et personnalisées pour les patients atteints de TDM avec des biomarqueurs d'inflammation élevés.

Le trouble dépressif majeur (TDM) est l'une des principales causes mondiales d'invalidité, selon les données du Global Burden of Disease (2019) [1, 2]. Il s'agit d'une maladie chronique, généralement diagnostiquée pour la première fois entre le milieu de l'adolescence et le milieu de la quarantaine, généralement caractérisée par une alternance d'épisodes de dépression et de rémission, bien que certains patients présentent une évolution persistante et incessante [3]. Dans la vie de l'individu, le TDM est associé à différentes adversités, à savoir un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires, de comorbidités physiques ainsi qu'une qualité de vie réduite [4, 5]. Lorsqu'ils sont traités, ces épisodes ont tendance à disparaître dans les trois à six mois [3]. Un défi important dans le traitement du TDM est le sous-ensemble de patients qui ne répondent pas de manière adéquate aux approches de traitement conventionnelles, telles que la pharmacothérapie et la psychothérapie [3]. Jusqu'à 60 % des patients présentent une réponse insuffisante au premier antidépresseur prescrit, et environ 30 % ne répondront pas à plusieurs antidépresseurs, même avec des médicaments de deuxième ligne, et seront finalement diagnostiqués avec une dépression résistante au traitement (TRD) [2, 3, 6].

Les patients ayant une réponse non ou partielle au traitement présentent souvent des signes de dérégulation inflammatoire, y compris des niveaux élevés de biomarqueurs tels que l'interleukine 6 (IL-6) et la protéine C-réactive (CRP), suggérant l'implication des voies inflammatoires dans la physiopathologie du TDM et la résistance au traitement pharmacologique [2]. Des cytokines pro-inflammatoires élevées ont été liées à une dérégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, à des altérations du métabolisme des neurotransmetteurs et à une diminution de la neuroplasticité, comme l'indique la réduction des taux de facteurs neurotrophiques dérivés du cerveau [2]. Ces mécanismes ont été impliqués dans la physiopathologie du TDM et les cytokines pro-inflammatoires ont été proposées comme prédicteurs négatifs de la réponse au traitement [6,7,8]. Bien que tous les patients ne présentent pas des niveaux élevés de biomarqueurs de l'inflammation, il existe des preuves que l'inflammation peut jouer un rôle dans certains cas de TDM [9].

Cette hypothèse est étayée par l'incidence élevée de la dépression chez les patients atteints d'infections et de maladies auto-immunes, sous traitement par cytokines, ainsi que chez les patients atteints d'hépatite C et de cancer traités par interféron-alpha, qui présentent souvent des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires et des symptômes de type dépression répondant aux critères diagnostiques du TDM. Dans la plupart des cas, les symptômes de dépression et les cytokines inflammatoires diminuent peu de temps après la fin du traitement [9, 10]. De plus, chez les patients présentant des biomarqueurs d'inflammation élevés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont efficaces dans le traitement du TDM, mais avec les effets secondaires typiques de cette classe de médicaments [8, 11].

Le rôle de l'alimentation dans l'incidence et le pronostic des maladies chroniques, telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète sucré de type 2 et certains types de cancer, est bien établi [12]. Ces dernières années, les preuves établissant un lien entre la nutrition et le bien-être mental se sont multipliées [13]. Les maladies qui montrent une amélioration avec des interventions nutritionnelles favorisant une alimentation plus saine ont souvent une nature inflammatoire, et la littérature attribue les bienfaits de ces régimes pour la santé à leurs propriétés anti-inflammatoires [14].

Bien que la relation entre l'alimentation et le TDM n'ait pas été largement étudiée comme d'autres maladies chroniques, les preuves disponibles compilées dans la méta-analyse d'études observationnelles ont trouvé une association entre des habitudes alimentaires plus saines, y compris une consommation élevée de fruits, de légumes, de poisson et de grains entiers, et un risque plus faible de dépression. Des données expérimentales ont également rapporté une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés (ECR) ont révélé que les interventions alimentaires visant à promouvoir une alimentation plus saine entraînaient une réduction des symptômes de la dépression [15,16,17].

L'alimentation peut agir via plusieurs voies impliquées dans la santé mentale, notamment les voies liées au stress oxydatif, à la dysbiose du microbiote intestinal, au dysfonctionnement mitochondrial et à l'inflammation [18].

La relation entre inflammation et dépression suggère qu'une intervention diététique aux propriétés anti-inflammatoires peut avoir un effet positif sur la réduction des biomarqueurs pro-inflammatoires [18]. Ainsi, les patients diagnostiqués avec un TDM qui ont des marqueurs pro-inflammatoires élevés peuvent avoir une meilleure réponse au traitement psychiatrique standard s'ils adoptent des interventions diététiques avec des effets anti-inflammatoires [19].

Un régime alimentaire qui a été largement étudié est le régime méditerranéen (MedDiet). Une plus grande adhésion à ce régime est associée à un risque réduit de maladies chroniques et de mortalité globale [20]. Des études évaluant le MedDiet ont montré une diminution des biomarqueurs pro-inflammatoires, certains auteurs les attribuant aux propriétés anti-inflammatoires du régime [21].

Alors que le potentiel anti-inflammatoire du MedDiet a également été identifié dans certains de ses nutriments et aliments, tels que les acides gras oméga-3, l'huile d'olive extra vierge, le poisson, les fruits, les légumes et l'apport de grains entiers, les effets globaux du régime alimentaire MedDiet ont montré de meilleurs résultats dans la réduction des biomarqueurs inflammatoires que les effets additionnés de ses composants (par exemple, grâce à la supplémentation) [22, 23].

Les effets d'une version modifiée du MedDiet, ajustée pour la population australienne, sur le traitement du TDM ont déjà été étudiés dans un essai clinique randomisé (ECR) par Jacka et ses collègues, avec des résultats positifs. Environ un tiers (32,3 %) des participants du groupe MedDiet modifié ont obtenu une rémission du TDM, contre 8 % dans le groupe témoin, mais les conclusions de cette étude sont limitées par la petite taille de son échantillon [24].

De plus en plus de preuves suggèrent que l'élévation de l'inflammation peut être un déterminant potentiel de la résistance aux traitements conventionnels du TDM. Malgré cela, il existe un manque de preuves issues d'essais cliniques contrôlés évaluant l'effet potentiel du MedDiet dans le traitement des patients souffrant de TDM. À notre connaissance, ce sera le premier ECR à promouvoir l'adhésion au MedDiet et à dépister les patients pour leur profil inflammatoire avant l'intervention, afin d'évaluer son impact sur les symptômes du TDM. L'hypothèse testée dans cet essai est que la promotion de l'adhésion au MedDiet en tant qu'adjuvant aux traitements standard du TDM peut réduire les symptômes de dépression chez les patients atteints de TDM et de biomarqueurs d'inflammation élevés (IL-6 et CRP).

L'objectif principal de l'essai est de déterminer l'efficacité des conseils nutritionnels faisant la promotion du MedDiet en tant que traitement adjuvant du TDM pour réduire les symptômes de dépression chez les adultes diagnostiqués avec un TDM et des biomarqueurs d'inflammation élevés (CRP, IL-6).

Les autres objectifs spécifiques de l'essai sont :

Tester l'association entre l'adhésion au MedDiet et les modifications de la CRP et de l'IL-6.

Tester l'association entre les modifications de la CRP et de l'IL-6 et les symptômes de la dépression.

Tester l'association entre l'adhésion au MedDiet et les altérations des symptômes de la dépression.

Identifier la relation entre l'adhésion au MedDiet et les changements dans la qualité de vie liée à la santé.

Évaluer le rapport coût-efficacité économique des conseils diététiques en tant que traitement adjuvant du TDM.

La présente étude est enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov Protocol Registration and Results System (PRS) sous le numéro : NCT05745194. Toute modification du protocole de l'étude sera soumise au registre de l'essai avant sa mise en œuvre.

Il s'agit d'un essai contrôlé ouvert de 12 semaines, multicentrique, randomisé, en groupes parallèles. Les participants seront assignés au hasard dans un rapport 1:1 à : (a) le groupe d'intervention, qui recevra six rendez-vous nutritionnels avec un nutritionniste agréé favorisant l'adhésion au MedDiet, en plus du traitement habituel pour le TDM, ou (b) le groupe témoin, qui ne recevra que le traitement habituel pour le TDM.

Des évaluations de suivi seront effectuées 6 et 12 mois après l'évaluation de référence. Des informations plus détaillées sur le processus de recrutement et d'affectation sont fournies dans la figure 1.

Ce protocole d'étude a été développé par les lignes directrices SPIRIT (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials), et les résultats seront rapportés conformément aux lignes directrices Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) 2010 et leur extension pour les traitements non pharmacologiques.

L'étude inclura des patients externes adultes (âgés de 18 à 70 ans) diagnostiqués avec un TDM et présentant des niveaux élevés d'inflammation, comme indiqué par une CRP ≥ 3 mg/L et/ou IL-6 > 1,8 pg/ml. Les participants seront recrutés dans trois zones géographiques portugaises : Lisbonne, Loures/Odivelas et Leiria, et seront recrutés dans les hôpitaux et les unités de soins de santé primaires. Trois hôpitaux (l'hôpital de Santa Maria à Lisbonne, l'hôpital Beatriz Ângelo à Loures et l'hôpital de Santo André à Leiria) ont déjà accepté de participer à l'étude, et deux groupes de centres de soins de santé primaires ont exprimé leur intérêt à collaborer. Des unités de santé de recrutement supplémentaires devraient être ajoutées au cours de l'essai.

Les participants potentiels seront invités à s'inscrire par leurs médecins dans les centres de recrutement participants lors de rendez-vous médicaux réguliers, y compris les consultations de soins de santé primaires et les consultations psychiatriques ambulatoires. Après avoir accepté l'invitation initiale, un chercheur de l'équipe de l'étude fournira une explication détaillée de l'étude et obtiendra un consentement éclairé signé des personnes qui décident de participer. Le prélèvement d'échantillons sanguins pour mesurer la concentration de CRP et d'IL-6 n'aura lieu qu'après la signature du consentement éclairé.

Pour être éligibles à l'essai, les personnes doivent répondre aux critères suivants :

Âgé de 18 à 70 ans ;

Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé ;

Capable de lire et d'écrire;

Avoir un diagnostic de TDM (selon les critères de la Classification Internationale des Maladies Version 10 F32.0 ; F32.1 ; F32.2).

Score sur l'échelle Beck Depression Inventory-II (BDI-II) > 13 ;

Biomarqueurs élevés de l'inflammation (CRP ≥ 3 mg/l ou IL-6 > 1,8 pg/ml) [25] ;

Capable de manger un MedDiet sans limitations physiques impérieuses, allergies ou intolérances ;

Traité avec le premier antidépresseur prescrit pendant au moins 4 semaines [26].

Diagnostic de maladies auto-immunes, de dysfonctionnement thyroïdien ou de cancer ;

Diagnostic de trouble bipolaire, de troubles psychotiques, de troubles de l'alimentation ou de troubles liés à la toxicomanie ;

Déclarer une infection 2 semaines avant le prélèvement sanguin ;

Grossesse ou allaitement;

Médicaments glucocorticoïdes;

Participe actuellement à une autre intervention ciblant l'alimentation, l'exercice physique ou le traitement du TDM ;

Pour s'assurer que l'attribution des participants aux bras d'intervention et de contrôle est effectuée de manière adéquate, une liste générée par ordinateur de nombres aléatoires sera utilisée, stratifiée par centre, en blocs variables de tailles 2, 4 et 6. L'attribution du traitement sera dissimulée aux chercheurs et se fera à l'aide d'enveloppes numérotées séquentiellement, opaques et scellées. Cela aidera à prévenir les biais dans le processus d'attribution et à garantir la validité des résultats de l'étude. Les chercheurs chargés de préparer la séquence d'attribution et les enveloppes utilisées dans le processus de randomisation n'auront aucun contact avec les participants.

Afin de maximiser le recrutement et de fidéliser les participants, une formation et des informations sur l'essai seront fournies aux médecins impliqués dans le recrutement par le biais de réunions, de dépliants et d'e-mails. De plus, les consultations seront programmées à des heures qui conviennent aux participants et auront lieu à proximité de leurs rendez-vous habituels avec les soins de santé. Cela aidera à minimiser le fardeau de la participation et à promouvoir la rétention dans l'étude.

En considérant un niveau de signification bilatéral de 5 % et une puissance de 80 % et en utilisant les données de l'essai publié par Jacka et al. [24], la taille d'échantillon minimale requise pour détecter une différence de 20 % de points dans les proportions de participants présentant une diminution de la sévérité des symptômes dépressifs, entre les groupes de contrôle et d'intervention (8 et 28 %, respectivement), après 12 semaines, est de 114 participants (57 par bras). Cette différence correspond à un rapport de cotes de 4,5, considéré comme cliniquement pertinent et inférieur à la taille d'effet issue de l'essai SMILES [24]. En tenant compte d'une attrition de 40% à la fin de l'intervention, la taille minimale de l'échantillon estimée est de 190 (95 par bras). En estimant une prévalence d'inflammation élevée chez 30 % des patients atteints de TDM et 10 % des patients ne répondant pas aux autres critères d'inclusion, le nombre de participants recrutés est estimé à 700 [2, 9].

Les participants répartis au hasard dans le groupe d'intervention assisteront à six rendez-vous nutritionnels d'une durée comprise entre 30 et 60 minutes, dans l'un des centres participants de l'essai, effectués par un nutritionniste agréé au cours des semaines 1, 2, 4, 6, 8 et 10. L'intervention favorisera l'adhésion au MedDiet sans recommandations spécifiques pour le changement de poids ou le contrôle de l'apport calorique.

Les nutritionnistes agréés impliqués dans l'intervention participeront à l'évaluation de base mais pas à la collecte de données à 12 semaines ni à aucune des évaluations de suivi.

Les deux groupes maintiendront le TAU pour MDD.

Cet essai utilisera un groupe témoin passif, sans intervention active en dehors du TAU.

Tous les participants devront être médicamentés avec un antidépresseur au début de l'essai. Les changements de pharmacothérapie, y compris les médicaments et/ou les dosages, et les traitements supplémentaires fournis aux participants (par exemple, la psychothérapie) seront documentés et pris en considération lors de l'analyse statistique.

Les participants affectés au groupe d'intervention subiront six rendez-vous nutritionnels individuels, où ils recevront des conseils individuels visant à promouvoir l'adhésion au MedDiet.

Les composantes MedDiet promues dans les rendez-vous nutritionnels suivront une approche similaire à celle utilisée dans l'essai PREDIMED [27]. Les conseils nutritionnels ne se concentreront pas sur la gestion des calories ou le changement de poids et seront adaptés aux routines et préférences alimentaires de chaque participant.

L'intervention tiendra compte des recommandations suivantes :

Utilisation de l'huile d'olive comme matière grasse principale, tant pour la cuisson que pour la vinaigrette ;

Consommation de deux portions ou plus de légumes par jour (200 g de légumes par portion);

Consommation de 2 à 3 portions de fruits frais par jour ;

Consommation de 3 portions ou plus de légumineuses par semaine ;

Consommation de 3 portions ou plus de poisson par semaine (100 à 150 g de poisson par portion ou 200 g de crustacés) ;

Consommation de 3 portions ou plus de noix par semaine (30 g de noix par portion);

Consommation de viande principalement de volaille (sans peau) ou de lapin ;

Plats cuisinés maison avec tomate, ail et oignon, au moins deux fois par semaine ;

Éliminer ou réduire drastiquement les aliments suivants :

Crème, beurre et margarine;

Charcuterie, pâtés et viande de canard;

Boissons gazeuses et/ou sucrées;

Pâtisseries et produits de boulangerie industriels (gâteaux, beignets ou biscuits);

Déserts industriels ;

frites et croustilles ;

Gâteaux et sucreries précuits;

L'alcool doit être limité à 300 ml de vin par jour (150 cc aux repas pour les hommes et 100 cc pour les femmes, pendant les repas).

En raison du risque reconnu d'interactions entre l'alcool et les antidépresseurs [28], il sera conseillé aux participants d'éviter complètement la consommation d'alcool. La recommandation de restreindre la consommation d'alcool ne sera donnée que si les participants déclarent déjà avoir inclus de l'alcool dans leur alimentation.

Des formations pour les nutritionnistes délivrant l'intervention seront dispensées avant le début du recrutement, notamment en TDM, traumatologie, relation thérapeutique, et en MedDiet. Une formation complémentaire sera dispensée pendant la durée de l'essai. Cette formation prendra en compte les doutes et/ou difficultés signalés par l'équipe d'intervention lors du conseil nutritionnel ainsi que d'autres sujets jugés pertinents pour favoriser l'adhésion à MedDiet.

Recrutement et organigramme

Les symptômes de la dépression seront évalués à l'aide de l'échelle auto-administrée Beck Depression Inventory-II (BDI-II) [28], qui est un instrument d'auto-évaluation de 21 items permettant de mesurer la sévérité de la dépression chez les adultes et les adolescents. Le score total est la somme des scores sur les 21 items, allant de 0 à 63. La validité et la fiabilité adéquates de cette mesure [29, 30] et sa capacité à évaluer les symptômes dépressifs et à surveiller l'efficacité du traitement [30] en font un instrument précieux pour la présente étude. La version portugaise du BDI-II [30] sera administrée. Cette version présente une cohérence interne et une validité convergente adéquates.

Pour mesurer les changements dans le résultat principal, le score du BDI-II sera utilisé de manière catégorique, en tenant compte des seuils proposés par Beck et al. (1996) 0–13 dépression minimale ; 14–19 dépression légère ; 20–28 dépression modérée ; 29–63 dépression sévère [31].

La mesure du succès sera une diminution de catégorie dans la sévérité des symptômes dépressifs.

L'analyse du score du BDI-II sera également effectuée en utilisant le score de l'échelle comme variable continue.

Base de référence, 12 semaines, 6 mois, 12 mois.

Sera évalué par la version portugaise de l'outil de dépistage de l'adhésion au régime méditerranéen en 14 points [32, 33]. Cet instrument évalue la consommation d'aliments typiques de MedDiet [33]. Les changements entre les évaluations de référence et les évaluations ultérieures seront analysés en utilisant le score de l'échelle comme variable continue.

Base de référence, 12 semaines, 6 mois, 12 mois.

Les concentrations d'IL-6 et de CRP dans le sang seront mesurées à l'aide d'un analyseur Atellica CH, entre la ligne de base et d'autres moments d'évaluation.

Base de référence, 12 semaines, 6 mois, 12 mois.

Seront accessibles avec l'Organisation mondiale de la santé Quality of Life - Brief (WHOQOL-BREF), une version courte en 26 points du WHOQOL-100 plus complet [34]. Les changements dans la qualité de vie liée à la santé seront mesurés, entre la ligne de base et d'autres moments d'évaluation en utilisant le score du WHOQOL-BREF comme variable continue.

Base de référence, 12 semaines, 6 mois, 12 mois.

Pour effectuer l'analyse du coût économique de l'intervention, des informations autodéclarées seront obtenues pour les variables suivantes : utilisation des ressources de soins de santé (médicaments, rendez-vous, admissions à l'hôpital et autres services de santé non spécifiés) et statut d'emploi (profession, situation d'emploi actuelle, absentéisme et présentéisme au travail). L'estimation des coûts associés au TDM sera calculée pour l'utilisation des ressources de soins de santé et les coûts indirects pour les patients.

Base de référence, 12 semaines, 6 mois, 12 mois.

Sexe, âge, niveau d'instruction, composition du ménage, occupation professionnelle et nationalité.

Ligne de base.

Diagnostic médical autodéclaré, médicaments, allergies autodéclarées et intolérances alimentaires.

Ligne de base.

L'hormone stimulant la thyroïde (TSH), la thyroxine libre (fT4) sera mesurée à l'aide de l'analyseur Atellica IM.

Ligne de base.

L'activité physique sera évaluée avec la version portugaise auto-administrée du Questionnaire international sur l'activité physique - Formulaire court (IPAC-SF) [35].

Base de référence, 12 semaines, 6 mois, 12 mois.

Les habitudes de consommation de tabac et d'alcool seront évaluées à l'aide d'un instrument d'enquête personnalisé.

Base de référence, 12 semaines, 6 mois, 12 mois.

Des mesures anthropométriques seront réalisées en fin de collecte de données par un professionnel non impliqué dans l'intervention. Le poids sera mesuré à l'aide d'une balance DIGITAL SECA 813 et la taille sera évaluée avec un stadiomètre SECA 213.

Base de référence, 12 semaines, 6 mois, 12 mois.

L'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate transaminase (AST), la gamaglutamil transpeptidase (GGT) seront mesurées à l'aide de l'analyseur Atellica CH.

Base de référence, 12 semaines, 6 mois, 12 mois.

L'hémogramme et le leucogramme seront mesurés à l'aide du Coulter System DxH 800.

Base de référence, 12 semaines, 6 mois, 12 mois.

L'hémoglobine A1C (HbA1C) sera mesurée à l'aide de Bio-Rad D-100™.

Base de référence, 12 semaines, 6 mois, 12 mois.

Des informations détaillées concernant les analyses de sang sont décrites dans le tableau 1.

Seules les personnes ayant fourni un consentement éclairé écrit seront inscrites à l'étude. Les participants seront informés de leur droit de se retirer de l'étude à tout moment sans fournir de justification et seront assurés que leur décision n'aura aucun impact négatif sur la fourniture de leurs services de santé normaux. Seuls leurs noms et autres informations d'identification sensibles seront stockés dans un format physique pour protéger la confidentialité des participants. Les participants se verront accorder le droit d'accéder à leurs données sur demande.

L'arrêt du participant devrait se produire dans les scénarios suivants : hospitalisation pendant l'essai, développement de conditions qui restreignent l'adhésion au MedDiet, diagnostic d'une maladie incompatible avec l'intervention ou initiation d'une autre intervention nutritionnelle. Les données de base des participants qui sont exclus après l'évaluation de base seront incluses dans la caractérisation de l'échantillon.

Les données manquantes des participants qui n'ont pas terminé toutes les étapes prévues dans l'essai seront analysées selon une approche en intention de traiter (ITT).

Les motifs d'exclusion ou d'abandon des participants seront documentés et signalés si l'information est disponible.

En raison de la nature de l'intervention, la promotion de l'adhésion au MedDiet, des réactions négatives ne sont pas attendues.

Toutes les données collectées seront anonymisées et agrégées avant l'analyse.

Pour assurer la qualité des données des questionnaires imprimés, la saisie des données et la validation de la qualité des données seront effectuées par deux chercheurs.

Des systèmes sécurisés avec cryptage et protection par mot de passe seront utilisés pour stocker les bases de données, et des mots de passe forts et uniques seront attribués. Afin de minimiser le risque de perte de données, des sauvegardes périodiques seront effectuées et stockées dans des systèmes d'information distincts. L'accès aux données avant l'anonymisation et l'agrégation sera limité à l'équipe de recherche, à moins que les participants ne fournissent un consentement éclairé supplémentaire pour l'accès individuel.

L'analyse des données et les rapports seront effectués conformément aux directives CONSORT.

L'analyse du résultat principal inclura tous les participants randomisés, suivant une approche ITT.

Les caractéristiques de base, par groupe, seront rapportées à l'aide de statistiques descriptives et comparées par χ2 et test t pour des échantillons indépendants (ou test non paramétrique équivalent). Pour évaluer l'efficacité de l'intervention, la proportion de participants présentant une diminution de la catégorie des symptômes de gravité de la dépression selon le BDI-II (résultat principal) sera comparée entre les groupes de contrôle et d'intervention à l'aide de modèles mixtes linéaires généralisés.

Un ajustement supplémentaire pour les covariables pertinentes, à titre d'analyse complémentaire, sera effectué. Les analyses secondaires incluent les différences entre les groupes au fil du temps dans les symptômes de dépression, en considérant le BDI-II comme une variable continue. Concernant les objectifs spécifiques, l'analyse des symptômes de la dépression (score de l'échelle BDI-II) compte tenu des niveaux de CRP et d'IL-6 sera réalisée à l'aide de modèles linéaires mixtes, ajustés sur l'âge, l'IMC, l'hémoglobine HbA1C, les médicaments, l'activité physique, les habitudes de consommation de tabac et d'alcool et le sexe. La même méthode sera appliquée pour tester l'effet de l'adhésion à MedDiet sur les niveaux des biomarqueurs (CRP et IL-6) et sur la qualité de vie liée à la santé. L'association entre l'adhésion à MedDiet et les changements dans les symptômes de la dépression sera également étudiée, en utilisant, à cette fin, des modèles mixtes linéaires généralisés. Le rapport coût-efficacité économique des conseils diététiques en tant que traitement adjuvant du TDM, par rapport au traitement habituel, sera présenté sous la forme d'un rapport coût-efficacité différentiel, compte tenu des différences dans les coûts totaux de chaque traitement et leurs effets sur la santé (c'est-à-dire la proportion de patients présentant une amélioration des symptômes de dépression après 12 semaines d'intervention). Pour chaque résultat, les résultats pour l'un ou l'autre des groupes d'intervention et de contrôle, et les estimations de la taille de l'effet avec un intervalle de confiance à 95 % seront rapportés. Toutes les analyses seront effectuées en supposant un seuil de signification de 5 %.

Les participants affectés au groupe d'intervention recevront des conseils nutritionnels personnalisés d'un nutritionniste agréé qui favorisera l'adhésion au MedDiet, dont il a été démontré qu'il présente des avantages pour la santé dans plusieurs maladies chroniques qui coexistent couramment avec le TDM. À la fin de l'étude, les résultats et les conclusions seront partagés avec tous les participants. Si l'hypothèse de l'étude est confirmée, les personnes du groupe témoin recevront des informations sur la manière d'améliorer leur adhésion au MedDiet. Hormis les risques standard associés au prélèvement d'échantillons sanguins, aucun risque supplémentaire n'est attendu avec l'intervention proposée. Aucune compensation financière ou cadeau ne sera fournie.

L'arrêt des participants devrait se produire dans les scénarios suivants : hospitalisation pendant l'essai, développement de conditions interdisant l'adhésion au MedDiet, diagnostic d'une maladie incompatible avec l'intervention ou initiation d'une autre intervention nutritionnelle. Les données de base des participants qui sont exclus après l'évaluation de base seront incluses dans la caractérisation de l'échantillon.

Les données manquantes des participants qui n'ont pas terminé toutes les étapes prévues dans l'essai seront analysées selon une approche ITT.

Les motifs d'exclusion ou d'abandon des participants seront documentés et signalés si l'information est disponible.

En raison de la nature de l'intervention, la promotion de l'adhésion au MedDiet, des réactions négatives ne sont pas attendues.

Les résultats de l'étude seront diffusés aux parties intéressées, y compris les professionnels impliqués dans la conception et la mise en œuvre de l'étude, la communauté scientifique, les professionnels de la santé mentale et le grand public. Un séminaire de présentation des résultats et des conclusions aura lieu à la fin de l'analyse des données, avec des présentations complémentaires dans les centres de recrutement. Les résultats de l'étude seront partagés avec la communauté scientifique à travers (1) des présentations lors de conférences et de réunions liées à la nutrition, la nutrition médicale, la psychiatrie, la psychologie et l'épidémiologie ; (2) publication dans des revues scientifiques à comité de lecture ; et (3) un rapport final, qui est une exigence de l'organisme de financement de l'étude.

Même si des traitements sont disponibles, environ un tiers des patients atteints de TDM ne trouvent pas un soulagement suffisant des symptômes, même après plusieurs approches thérapeutiques [2]. L'augmentation des biomarqueurs de l'inflammation a été associée à un risque plus élevé de développer un TDM et à une efficacité réduite des traitements conventionnels [2, 3].

Cette étude vise à comprendre si la promotion de l'adhésion au MedDiet, en tant que stratégie adjuvante dans le traitement du TDM, est efficace pour diminuer les symptômes de la dépression chez les patients diagnostiqués avec un TDM avec des niveaux élevés de biomarqueurs inflammatoires, à savoir une élévation de la CRP et/ou de l'IL-6 au départ.

Cette étude sera le premier ECR à évaluer l'effet d'une intervention nutritionnelle aux propriétés anti-inflammatoires, en tant qu'adjuvant dans le traitement du TDM, chez les personnes diagnostiquées avec un TDM et des biomarqueurs CRP et/ou IL-6 élevés. La sélection d'individus présentant des biomarqueurs d'inflammation élevés ciblera potentiellement les patients susceptibles de bénéficier davantage de l'intervention proposée.

Comme les participants seront recrutés lors de leurs rendez-vous médicaux de routine et que l'intervention aura lieu à proximité des centres de recrutement, les conditions de l'essai ressembleront étroitement aux soins de routine, réduisant ainsi le risque de biais. L'utilisation d'un groupe témoin passif qui ne recevra que la TAU permettra d'évaluer l'impact de l'intervention proposée par rapport aux soins standard. L'analyse coût-efficacité fournira des informations sur l'évolutivité du traitement proposé.

Il y a un défi potentiel dans le recrutement d'un échantillon de taille suffisante pour cette étude, car la condition d'avoir des niveaux élevés de CRP et d'IL-6 augmentera le nombre de participants à inviter. Des difficultés similaires ont été identifiées dans une étude précédente [24]. Pour résoudre ce problème, le recrutement des participants et la collecte de données se dérouleront simultanément dans trois hôpitaux, et d'autres centres de recrutement devraient être ajoutés au fur et à mesure que l'essai progresse.

En raison de la nature de l'étude, qui consiste à promouvoir l'adhésion à un régime alimentaire spécifique, il ne sera pas possible d'aveugler les participants ou les chercheurs délivrant l'intervention aux groupes d'allocation. Pour minimiser le biais qui en résulte, les chercheurs responsables de l'analyse statistique seront aveuglés aux groupes d'allocation. L'utilisation du questionnaire PREDIMED-MEDAS pour évaluer l'adhésion à MedDiet et la mesure des biomarqueurs de l'inflammation à chaque point d'évaluation aideront à identifier toute association entre les altérations de l'adhésion au régime alimentaire, les biomarqueurs de l'inflammation et les changements dans les symptômes de la dépression.

La conception de l'étude implique un groupe témoin passif qui ne recevra aucune intervention active en dehors de TAU. Cette approche élimine le risque de comparer deux interventions efficaces, mais augmente le risque que les différences constatées entre les groupes soient dues à des différences d'intensité d'intervention entre les groupes.

Cette étude contribuera à la compréhension du rôle de l'inflammation et de la nutrition dans le traitement du TDM, dans un groupe de patients présentant un taux de rémission plus faible avec les traitements habituels, avec des gains potentiels en termes d'amélioration de la santé et de réduction des coûts de santé.

Données disponibles sur clinicaltrials.gov (NCT05745194).

Inventaire de dépression de Beck II

Protéine C-réactive

Interleukine 6

Trouble dépressif majeur

Diète méditerranéenne

Essai clinique randomisé

Traitement comme d'habitude

Dépression résistante au traitement

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Nous tenons à exprimer notre gratitude à Ana Sousa Santos pour son soutien indéfectible tout au long du développement de l'étude, en particulier dans son aide lors de la rédaction du protocole d'étude.

Au nom de l'équipe de l'étude, nous adressons également nos sincères remerciements aux unités de santé qui participent au processus de recrutement. Plus précisément, nous remercions le Département de psychiatrie et de santé mentale de l'hôpital Beatriz Ângelo, le Département de psychiatrie et de santé mentale de l'hôpital de Santa Maria, le Département de l'hôpital de Santo André et le Bureau d'innovation et de recherche des patients ACES Loures/Odivelas pour leur collaboration et leur soutien. Leur collaboration et leur soutien seront essentiels à la bonne exécution de cette étude.

Cette étude est financée par des fonds nationaux portugais fournis par Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) UI/05704/2020, PTDC/SAU-NUT/3321/2020 et FCT202008719BD. MPG a été financé par CEEINST/00051/2018. Le sponsor de l'étude et le bailleur de fonds de cet essai ne sont directement impliqués dans aucune des procédures suivantes : conception de l'étude ; collecte, gestion, analyse et interprétation des données ; rédaction du rapport; ou la décision de soumettre le rapport pour publication. L'autorité ultime sur l'une de ces activités est la responsabilité de l'investigateur responsable du projet (PhD Maria João Heitor).

Centre de soins innovants et de technologie de la santé (ciTechcare), Instituto Politécnico, Leiria - R. de Santo André, Leiria, 2410, Portugal

Nuno Sousa-Santos, Cátia Clara, Neuza Barros, Gabriela Santos & Maria Pedro Sucena Guarino

Institut de santé environnementale (ISAMB), Faculté de médecine, Université de Lisbonne - Av, Lisbonne, 1649-028, Portugal

Nuno Sousa-Santos, Mónica Fialho, Teresa Madeira, Sofia Veiga, Raquel Martins, Neuza Barros, Osvaldo Santos, José Camolas, Alda Pereira da Silva & Maria João Heitor

Laboratoire associé TERRA, Faculté de médecine, Université de Lisbonne, Av. Professeur Egas Moniz, Lisbonne, 1649-028, Portugal

Nuno Sousa-Santos, Mónica Fialho, Teresa Madeira, Sofia Veiga, Raquel Martins, Neuza Barros, Osvaldo Santos, José Camolas et Alda Pereira da Silva

Service de psychiatrie et de santé mentale, Centro Hospitalar de Leiria – Hôpital de Santo André, R. de Santo André, Leiria, 2410-197, Portugal

Caroline Almeida

Département de psychiatrie et de santé mentale, Clinique universitaire de psychiatrie et de psychologie médicale, Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Norte, Lisbonne, Portugal

Licinia Ganança

Centre de recherche sur la santé intégrale, Département de psychologie, École des sciences sociales, Université d'Évora, Évora, Portugal

Rui C. Campos

Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, EPE, Hôpital de Santa Maria, Av. Prof. Egas Moniz MB, Lisbonne, 1649-028, Portugal

José Camolas

Laboratoire de Nutrition, Faculté de Médecine, Université de Lisbonne, Av. Prof. Egas Moniz, Bâtiment Egas Moniz, aile C, 2e étage, Lisbonne, 1649-028, Portugal

Teresa Wood et José Camolas

Faculté de médecine de l'Université catholique du Portugal - Estr. Octavio Pato, Rio de Mouro, Sintra, 2635-631, Portugal

José Camolas et Maria João Heitor

Clinique universitaire de médecine générale et familiale, Faculté de médecine Université de Lisbonne, Av. Prof. Egas Moniz MB, Lisbonne, 1649-028, Portugal

Alda Pereira da Silva

Département de psychiatrie et de santé mentale, Hôpital Beatriz Ângelo, Av. Carlos Teixeira 3, Loures, 2674-514, Portugal

Maria João Heitor

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NSS et CC ont rédigé cet article qui a été complété et modifié par tous les autres auteurs. L'analyse statistique à effectuer a été conçue par MF. Tous les auteurs ont contribué à la conception du protocole d'étude.

SV, RM, NB, GS étaient responsables de la conception et de l'opérationnalisation de l'intervention. RCC est un conseiller pour l'évaluation de la dépression et pour les questions méthodologiques et statistiques.

Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance à Nuno Sousa-Santos.

Cette étude a été approuvée conformément aux principes énoncés dans la Déclaration d'Helsinki. L'approbation éthique a été accordée par le Comité d'éthique du Centro Hospitalar de Leiria (Réf. CE - Nº26/22), le Comité d'éthique de l'hôpital Beatriz Ângelo (N/Réf. 3893/2022_MJH/FB) et le Comité d'éthique du Centre de médecine universitaire de Lisbonne, Centro Hospitalar Lisboa Norte (No 33/22). Le consentement éclairé sera obtenu par écrit de tous les participants avant leur participation à l'étude. Il convient de noter que la collecte d'échantillons biologiques et d'autres données ne sera effectuée qu'après que les participants auront signé le formulaire de consentement éclairé. Le consentement éclairé est fourni en pièce jointe au présent protocole.

N'est pas applicable.

Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Sousa-Santos, N., Fialho, M., Madeira, T. et al. Conseils nutritionnels chez l'adulte favorisant l'adhésion au régime méditerranéen comme adjuvant dans le traitement du trouble dépressif majeur (INDEPT) : protocole d'étude randomisée ouverte contrôlée. BMC Psychiatry 23, 227 (2023). https://doi.org/10.1186/s12888-023-04705-z

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Reçu : 01 mars 2023

Accepté : 21 mars 2023

Publié: 04 avril 2023

DOI : https://doi.org/10.1186/s12888-023-04705-z

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