Progestérone micronisée orale pour les sueurs nocturnes et les bouffées de chaleur de la périménopause a Phase III Canada

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 9082 (2023) Citer cet article

Détails des métriques

Cette étude a testé la progestérone pour le traitement des bouffées de chaleur périménopausiques ± sueurs nocturnes (symptôme vasomoteur, VMS). Il s'agissait d'un essai randomisé en double aveugle de 300 mg de progestérone micronisée par voie orale au coucher par rapport à un placebo pendant 3 mois (m) après une ligne de base non traitée de 1 m pendant 2012/1–2017/4. Nous avons randomisé des femmes en périménopause non traitées, non déprimées, éligibles au dépistage et à l'inclusion par VMS (avec un flux dans un délai d'un an), âgées de 35 à 58 ans (n = 189). Les participantes âgées de 50 ans (± ET = 4,6) étaient pour la plupart de race blanche, instruites, légèrement en surpoids avec 63 % en fin de périménopause ; 93 % ont participé à distance. Le 1° résultat était la différence de score VMS au 3e m. Les participants ont enregistré le numéro et l'intensité du VMS (échelle de 0 à 4)/24 h sur un calendrier VMS. La randomisation nécessitait un VMS (intensité 2–4/4) d'une fréquence suffisante et/ou ≥ 2 réveils par sueur nocturne/semaine. Le score VMS total de base (SD) était de 12,2 (11,3) sans différence d'attribution. Le score VMS du troisième m ne différait pas selon le traitement (différence de taux - 1,51). Cependant, l'IC à 95 % [− 3,97, 0,95] P = 0,222, n'a pas exclu 3, une différence minimale cliniquement importante. Les femmes percevaient que la progestérone provoquait une diminution des sueurs nocturnes (P = 0,023) et une amélioration de la qualité du sommeil (P = 0,005) ; il a diminué l'interférence de la vie liée à la périménopause (P = 0,017) sans augmentation de la dépression. Aucun incident malencontreux n'est survenu. Les sueurs nocturnes périménopausiques ± les bouffées de chaleur sont variables ; cet ECR était de faible puissance, mais n'a pas pu exclure un bénéfice minime cliniquement important du VMS. Les sueurs nocturnes perçues et la qualité du sommeil se sont considérablement améliorées.

Dans les données basées sur la population, les femmes en périménopause, qui ont eu leurs règles dans un délai d'un an, sont aussi susceptibles d'avoir des sueurs nocturnes et/ou des bouffées de chaleur (symptômes vasomoteurs, VMS) que les femmes ménopausées1 et ont souvent des VMS2 plus sévères. Cependant, les femmes en périménopause souffrent également fréquemment de saignements menstruels abondants3, de douleurs aux seins4 et de sautes d'humeur5, qui, avec le VMS, n'ont pas été traités efficacement et en toute sécurité dans des essais randomisés contrôlés par placebo (ECR) sur l'hormonothérapie de la ménopause (MHT), qui est universellement recommandée par les lignes directrices6,7,8. Bien que Fezolinetant soit une thérapie VMS très prometteuse, efficace et sûre, elle n'a, à notre connaissance, été étudiée que chez les animaux et les femmes ménopausées9,10. Cependant, les interventions de kisspeptine/neurokinine B/dynorphine ont des actions reproductrices hypothalamiques complexes et incomplètement comprises11, il est donc nécessaire de tester l'efficacité et l'innocuité du Fezolinetant chez les femmes en périménopause avant qu'il ne soit prouvé qu'il est pertinent pour le traitement du VMS en périménopause.

Les VMS chez les femmes ménopausées sont efficacement traités par MHT sur la base d'une méta-analyse d'ECR12. Dans la littérature publiée, nous avons constaté que seules 16 femmes en fin de périménopause ont été étudiées pour VMS pendant le traitement MHT13. Les résultats des femmes en périménopause n'ont pas été rapportés séparément des 16 femmes en postménopause précoce dans l'essai d'un an Herbal Alternatives for Menopause qui a randomisé 32 femmes au MHT13. MHT était significativement plus efficace pour VMS que le placebo13. Cependant, un quart a arrêté le MHT en raison d'effets indésirables (« troubles menstruels » chez 59 % ; douleurs mammaires chez 16 %) ou d'un manque d'efficacité13. Ces données semblent insuffisantes pour soutenir une politique universelle de prescription de MHT pour VMS périménopausique.

Nous n'avons trouvé que deux ECR ayant testé des traitements VMS à base d'œstrogènes uniquement chez des femmes en périménopause. Le premier (1997) était un ECR de 6 cycles parrainé par l'industrie d'un contraceptif hormonal combiné (CHC) à base d'éthinylestradiol de 20 µg avec 132 femmes en périménopause inscrites dont 74 ont eu des bouffées de chaleur14. Cependant, les différences documentées de bouffées de chaleur entre le CHC et le placebo « n'étaient pas statistiquement significatives14 » (page 143). Le second (2015) était un ECR pilote mené auprès de 38 femmes périménopausiques symptomatiques ayant des cycles réguliers ; seulement 10 d'entre eux ont eu des bouffées de chaleur15. Cet essai a randomisé des femmes pour recevoir de l'estradiol transdermique ou un placebo après 90 jours de port d'un DIU libérant du lévonorgestrel15. Il n'y avait pas de différence statistique dans la prévalence du SMV sous œstrogène par rapport au placebo à 50 jours15. Aucun de ces essais VMS périménopausiques n'a documenté les sueurs nocturnes14,15 qui semblent commencer tôt dans la périménopause4,16 et peuvent être plus perturbatrices sur le plan physiologique17. Par conséquent, il n'existe actuellement aucune compréhension claire et actuelle de la meilleure façon et de la manière la plus sûre de traiter les VMS périménopausiques et les problèmes de sommeil pour lesquels les femmes d'âge mûr recherchent le plus souvent un traitement18.

La progestérone et l'estradiol se complètent ou s'équilibrent mutuellement dans la plupart des tissus et des cellules19,20. Dans le cerveau, la progestérone a diminué l'inflammation centrale et le stress oxydatif dans les données animales21 ; la progestérone dans une étude ECR humaine a diminué l'anxiété22 et amélioré le sommeil23,24. L'estradiol et la progestérone semblent agir sur le SMV, au moins en partie, en restaurant la zone thermoneutre rétrécie vers la normale25.

Sur la base des preuves suivantes, nous avons émis l'hypothèse que la progestérone micronisée par voie orale serait un traitement efficace et bien toléré pour la VMS périménopausique26 :

La progestérone était supérieure au placebo chez les femmes ménopausées vivant dans la communauté (n = 132) dans un ECR VMS de 3 mois, sans événements indésirables graves27 ni effets négatifs sur les biomarqueurs cardiovasculaires28.

Les 46 femmes ménopausées de cet ECR qui avaient un SMV sévère (> 50 SMV modérés à sévères/semaine)29 ont montré une plus grande réduction du SMV que l'ensemble de la cohorte30.

L'arrêt brutal de la progestérone n'a produit aucune augmentation rapide du VMS sur 1 mois chez les femmes ménopausées30, alors que l'arrêt du VMS à base d'œstrogène a provoqué chez un quart des femmes une augmentation cliniquement problématique du VMS31.

Les taux de progestérone sont nettement plus faibles chez les femmes en périménopause que chez les femmes en préménopause32.

Ainsi, le traitement VMS à la progestérone pourrait être considéré comme une thérapie de « type substitutif » chez les femmes en périménopause encore menstruées26.

Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle la progestérone serait efficace pour le VMS périménopausique avec un ECR chez des femmes vivant dans la communauté qui avaient eu leurs règles dans un délai d'un an et qui ont signalé des sueurs nocturnes gênantes et/ou des bouffées de chaleur/bouffées de chaleur.

Cette étude était un essai à double insu, de phase III, à centre unique (Université de la Colombie-Britannique, Vancouver, Colombie-Britannique) avec recrutement à l'échelle du Canada, d'une conception parallèle randomisée et contrôlée par placebo avec une allocation expérimentale de 1: 1 et 1 mois (m) ligne de base non traitée suivie de 3 m de traitement expérimental. L'essai a testé la progestérone micronisée par voie orale (3 capsules sphériques de 100 mg au coucher tous les jours) par rapport à un placebo identique. Cet ECR a été actif de janvier 2012 à avril 2017. Les résultats ont été présentés sur le podium lors d'une réunion internationale33.

Le comité d'éthique de la recherche clinique de l'Université de la Colombie-Britannique a approuvé le protocole original (H10-02975) et sa modification majeure subséquente du recrutement local au recrutement national (participation à distance). Le protocole modifié a également été approuvé sur le plan éthique après que, avec l'aide du Comité de sécurité et de surveillance des données (DSMC), nous avons obtenu l'autorisation de Santé Canada de supprimer le dépistage obligatoire par mammographie et examen clinique des seins dans l'année précédant l'inscription, et de tronquer au Calendrier quotidien des bouffées de chaleur et des sueurs nocturnes de la périménopause© (Figure supplémentaire 1) du Journal quotidien de la périménopause en 23 éléments©4 pour la documentation des résultats primaires. Tous les participants ont fourni un consentement écrit et éclairé.

Chiffre de consort indiquant le flux de participants à travers l'essai contrôlé randomisé de progestérone micronisée par voie orale pour les bouffées de chaleur périménopausiques et les sueurs nocturnes (symptômes vasomoteurs).

Outre l'enregistrement (ClinicalTrials.gov #NCT01464697, 31/10/2011), le protocole et ses amendements sont accessibles ici : https://dx.doi.org/10.14288/1.0363242. Un comité de sécurité et de surveillance des données (DSMC) s'est réuni semestriellement pour assurer la supervision des essais. Cette étude a été menée conformément à toutes les directives de bonnes pratiques cliniques applicables et à la Déclaration d'Helsinki.

Nous avons recruté des participants de la communauté par le biais d'affiches publicitaires dans des centres communautaires, des cafés, des cliniques médicales, de mammographie et de naturopathie ; par des publicités dans des magazines nationaux et sur des pages Web sur la santé des femmes (www.cemcor.ubc.ca) et par courriel et médias sociaux. L'inscription s'est terminée en avril 2017.

Les femmes éligibles étaient âgées de 35 à 58 ans, savaient lire et écrire l'anglais, avaient eu au moins une menstruation au cours de l'année précédente, étaient disposées à documenter le VMS quotidien et avaient un VMS problématique par questionnaire de dépistage. Au cours d'une ligne de base non traitée de 1 mois, ils devaient avoir une moyenne de 4 VMS modérés à sévères par jour de 24 h pendant au moins deux semaines sur quatre (compte tenu de la cyclicité du VMS périménopausique4) ou au moins 56 VMS par quatre semaines (critères similaires à un précédent ECR13) pour être randomisés. Sur la base de l'expérience clinique et de la physiologie négative documentée des sueurs nocturnes17, les femmes étaient également éligibles si elles signalaient que les sueurs nocturnes les avaient amenées à se réveiller deux fois par semaine ou plus souvent. Chaque femme atteinte d'un cancer du sein, ou ayant un parent au premier degré atteint, a dû passer une mammographie normale et un examen clinique des seins dans les 12 mois suivant le recrutement.

Les critères d'exclusion comprenaient le fait d'être ménopausée, d'avoir subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, une allergie aux arachides (l'huile d'arachide, à l'époque, mais pas actuellement, était un excipient médicamenteux expérimental), une grossesse planifiée/un traitement de fertilité, l'allaitement ou l'utilisation de MHT ou de CHC dans les six mois. Quelques femmes (< 10) portant un DIU libérant un progestatif ou traitées avec de la progestérone transdermique à faible dose (≤ 20 mg/j) ont été recrutées si elles remplissaient les critères d'inscription au VMS et elles ont accepté de continuer à utiliser un DIU/progestérone transdermique tout au long de l'ECR.

A la demande du DSMC, nous avons effectué un dépistage de la dépression chez les femmes par le Personal Health Questionnaire (PHQ-9)34 en raison de son association avec le VMS35 ; nous avons exclu les femmes avec PHQ-9 ≥ 15 si, après évaluation clinique, elles nécessitaient un suivi et/ou un traitement de la dépression. Nous nous sommes engagés à fournir aux participants leurs propres résultats et à révéler leurs affectations de traitement individuelles peu de temps après la fin de l'essai (tout en préservant la mise en aveugle de l'investigateur et des participants). Nous avons partagé les résultats de l'étude avec les participants via une section protégée par mot de passe du site Web CeMCOR.

La randomisation a été stratifiée selon la périménopause « précoce » (EP) définie comme des cycles menstruels réguliers15,36,37 ou irréguliers38, et la périménopause « tardive » (LP) identifiée comme celles ayant une durée de cycle ≥ 60 jours, ou un cycle sauté au cours de la dernière année38.

Nous avons réparti les participants consentants au traitement (progestérone micronisée orale 300 mg au coucher ou placebo identique) via une randomisation en bloc permutée générée à l'aide du logiciel d'analyse statistique® par un statisticien (JS) non associé à la conduite de l'essai. Le pharmacien de l'essai a réparti les participants via un site Web de randomisation protégé par mot de passe.

Le recrutement initial sur place à Vancouver a été lent. Certaines femmes ont déclaré ne pas vouloir les tracas des rendez-vous pour les examens cliniques des seins et les mammographies. Par conséquent, nous avons révisé le protocole et obtenu l'approbation éthique et DSMC pour la participation à distance, ce qui a facilité le recrutement transcanadien. Nous avons obtenu l'approbation de Santé Canada pour supprimer l'exigence du dépistage du cancer du sein. Les mesures d'innocuité et d'efficacité comprenaient un entretien de sélection par téléphone/vidéoconférence et un questionnaire de référence complet ; chaque participant à distance a personnellement signé pour le médicament expérimental envoyé par messagerie. Les communications de l'étude ont utilisé le courrier électronique, le fax sécurisé, le téléphone ou les conférences Web. Les participants ont retourné les médicaments inutilisés dans une enveloppe postale matelassée et affranchie.

Avec l'enquête sur l'étude, le coordinateur a parlé avec la participante potentielle et lui a fourni le formulaire de consentement. Lorsque chacun a donné son consentement verbal, le coordinateur a procédé à une présélection téléphonique. Les femmes avec VMS éligibles qui sont restées intéressées, ont fourni un consentement écrit et ont commencé l'évaluation de base de 1 m (« rodage »).

Les participantes ont initialement enregistré le VMS dans le journal quotidien de la périménopause4. Sur instruction du DSMC, cela a été tronqué et renommé Calendrier quotidien des bouffées de chaleur et des sueurs nocturnes de la périménopause© (Figure 1 supplémentaire). À l'aide d'une vidéo en ligne, https://cemcor.ca/PuzzleofPerimenopause, ainsi que d'instructions personnelles avant de commencer le rodage, nous avons appris aux participants à enregistrer le nombre et l'intensité des VMS lorsqu'ils sont éveillés (bouffées de chaleur) et endormis (sueurs nocturnes). Ils ont enregistré l'intensité du VMS à l'aide d'une échelle de 0 à 4 ; un score de 1 était une sueur nocturne qui ne les réveillait pas ou une bouffée de chaleur perçue qui ne nécessitait aucune action ; Les scores d'intensité VMS de 2 à 4 étaient considérés comme modérés à sévères, impliquaient des degrés croissants de transpiration, d'éventation/de déshabillage plus le réveil s'ils se produisaient pendant le sommeil.

Nous avons réévalué l'éligibilité des essais à l'aide d'expériences VMS de base-m. Nous avons randomisé ceux qui restaient éligibles (comme décrit ci-dessus) à un traitement expérimental pendant 3 m. Nous avons contacté les participants tous les mois pour évaluer leur bien-être, surveiller l'observance et effectuer systématiquement des enquêtes ouvertes sur tout événement indésirable. Le dernier jour de la thérapie expérimentale, les participantes ont rempli le critère d'évaluation secondaire, « Questionnaire sur les changements perçus par les femmes 27 » en enregistrant les changements dans les sueurs nocturnes et les bouffées de chaleur globales sur une échelle de -5 à +5.

À la fin de l'ECR, les participantes ont renvoyé les calendriers remplis, le questionnaire sur les changements perçus par les femmes (demandant des informations sur les changements d'essai concernant les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes, la qualité du sommeil et le flux vaginal), ont répété le PHQ-9 et le questionnaire sur les interférences périménopausiques (voir Résultats) ainsi que les capsules d'étude inutilisées. L'observance a été évaluée par le nombre de gélules et l'examen de l'utilisation des médicaments enregistrée dans le calendrier. L'inscription et la conduite des études se sont poursuivies jusqu'à épuisement des fonds disponibles. Au fur et à mesure que chaque participant terminait l'essai, il était individuellement informé par lettre du pharmacien de l'essai du traitement qu'il avait suivi. Chacun a accepté de ne pas partager ces informations avec les autres participants ni avec les enquêteurs.

Le critère de jugement principal, le score VMS au cours du 3e mois par affectation thérapeutique, a été ajusté en fonction du score VMS initial. Le score VMS quotidien (précédemment utilisé dans de nombreux essais VMS sur la ménopause)39 a été calculé comme suit ([# sueurs nocturnes x intensité] + [# bouffées de chaleur diurnes x intensité]) et résumé sous forme de moyennes quotidiennes pour la ligne de base et les trois périodes d'étude de 1 mois. Les critères de jugement secondaires, obtenus le dernier jour du traitement, ont évalué les changements27 perçus par les femmes en matière de sueurs nocturnes et de bouffées de chaleur, la qualité du sommeil27 et le flux menstruel. D'autres critères de jugement secondaires comprenaient l'évaluation des problèmes de sommeil et de l'anxiété enregistrés dans le calendrier (échelle de 0 à 4) au cours de la ligne de base et du 3e mois, et le questionnaire sur l'interférence de la périménopause40 qui utilisait une ligne de 10 cm (aucune à maximale) pour indiquer l'interférence des changements physiques et mentaux/émotionnels de la périménopause avec les activités habituelles.

Des études antérieures chez des femmes ménopausées ont révélé qu'un score VMS de 3 points de moins que le placebo constituait une différence minimale cliniquement importante39. En utilisant la méthode d'évaluation interpersonnelle de Redelmeier41, nous avons confirmé cette différence minimale cliniquement importante avec les femmes en périménopause (données non publiées du Center for Menstrual Cycle and Ovulation). Sur la base d'une étude pilote de 4 cycles chez 28 femmes en périménopause très précoce42 avec des sueurs nocturnes mais des cycles réguliers (communication personnelle, CL Hitchcock), nous avons estimé un écart type VMS (SD) supérieur de 20 % chez les femmes périménopausées que chez les femmes ménopausées27. Nous avons déterminé que 175 participants seraient nécessaires pour détecter une différence de groupe de 3 points en utilisant un alpha bilatéral de 0,05 et une puissance de 0,80, en supposant un ET de 6,2 et 20 % d'abandon43.

Étant donné qu'aucun ECR VMS périménopausique auparavant alimenté n'a fourni de conseils, nous avons effectué une évaluation pré-planifiée, en aveugle, à mi-recrutement du score VMS final SD au cours du 3e m ; nous avons ajusté cet écart-type pour sa corrélation avec l'écart-type du score VMS de base. Cela a montré un SD ajusté de 8,0. En consultation avec le DSMC, l'objectif de recrutement des femmes achevées est passé à 228. Nous avons obtenu des fonds pour prolonger le recrutement d'une année supplémentaire.

L'analyse statistique était selon le plan statistique de T Lee sous la direction de J Singer. Nous avons comparé les scores VMS à des intervalles de 1 m entre les groupes expérimentaux à l'aide d'une analyse de régression ajustée en fonction du statut de la périménopause précoce/tardive (EP/LP) et du score VMS quotidien moyen de base. Les données sont restées faussées malgré la transformation ; sur la base d'hypothèses de normalité, nous ne pouvions pas utiliser la régression linéaire. En raison de données trop dispersées, nous avons utilisé une régression binomiale négative log-linéaire ajustée pour les phases EP/LP et le log du score VMS de base quotidien moyen.

Nous avons évalué l'effet du traitement par le score VMS comme le rapport du score moyen entre les deux groupes expérimentaux (rapport de taux ; RR) avec des intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %). Pour faciliter la compréhension des résultats, nous avons converti le RR ajusté en différence de taux moyenne (RD) en utilisant la technique de standardisation marginale44. Nous avons utilisé la méthode Delta45 pour calculer l'IC à 95 %. Nous avons également analysé le nombre et l'intensité du VMS. Le Perimenopause Interference Questionnaire40 et le PHQ-929 ont été analysés à l'aide d'une régression linéaire ajustée en fonction du statut EP/LP et les résultats ont été présentés sous forme de différence moyenne.

L'analyse primaire était en intention de traiter (ITT). Nous avons imputé les points de données manquants en utilisant l'imputation multiple (100 imputations) par une méthode de spécification entièrement conditionnelle avec l'option d'appariement prédictif de la moyenne (5 observations les plus proches) pour éviter d'imputer des valeurs négatives. Les variables incluses dans le modèle d'imputation étaient : le score VMS moyen de base et de traitement à l'étude, le groupe expérimental, le statut de la périménopause précoce (EP)/tardive (LP)1, l'âge46, l'indice de masse corporelle (IMC)47, le tabagisme actuel48, l'éducation49 et les scores d'autres questionnaires qui pourraient potentiellement être corrélés avec le score VMS. Ceux-ci comprenaient la moyenne mensuelle de référence et de suivi de l'évaluation du calendrier des problèmes de sommeil et de l'anxiété, la randomisation et les scores de la visite finale des critères de jugement secondaires : EP/LP, Perimenopause Interference Questionnaire40 et PHQ-929. Nous avons effectué une analyse de sensibilité selon le protocole (PP) pour les participants avec ≥ 7 jours de données de calendrier au cours de la ligne de base et du 3e mois (n = 176).

"Women's Perceived Change27" a évalué le changement du VMS global (intensité et fréquence) pour les bouffées de chaleur et les sueurs nocturnes, la qualité du sommeil et le flux menstruel entre les groupes expérimentaux sur une échelle de -5 à + 5, zéro indiquant aucun changement, en utilisant le test de somme des rangs de Wilcoxon. Les logiciels statistiques comprenaient SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC) et R 3.3.3 (R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche).

Nous avons examiné 260 femmes pour l'éligibilité dont 249 étaient qualifiées à l'écran (Fig. 1) ; 49 femmes sont devenues inéligibles en raison d'un VMS de base-m insuffisant ; 11 ont été perdus de vue. Sur 189 femmes randomisées (93 progestérone, 96 témoins), 176 (93 %) ont terminé l'étude. Les femmes des groupes de traitement expérimental étaient similaires au départ, y compris dans le dossier de dépistage de leurs durées de cycle les plus courtes et les plus longues au cours de l'année écoulée (tableau 1). Les femmes de sept des 10 provinces canadiennes et de deux des trois territoires ont participé, avaient des âges moyens entre la fin des années 40 et le début des années 50, étaient juste au-dessus d'une fourchette normale d'IMC et 87 % étaient blanches ; les deux tiers étaient en fin de périménopause [LP (n = 120)] et un tiers en début de périménopause [EP (n = 56)].

Le score VMS de base moyen (ET) pour tous les participants était de 12,2 (11,3). Au départ, la fréquence moyenne globale de SMV/jour de 24 h était de 4,9 (3,8) ; l'intensité moyenne du VMS était de 2,3 (0,7) sur une échelle de 0 à 4. Les scores VMS diurnes étaient plus élevés que les scores de sueur nocturne (Fig. 2). Ces données montrent les données de quatre mois sous forme de diagrammes de dispersion pour illustrer la variabilité du VMS pendant la périménopause. Les scores VMS ont diminué au fil du temps dans les deux groupes expérimentaux (Fig. 2).

Dot-plot par thérapie expérimentale (progestérone (n = 93)—triangle bleu ∆, placebo (n = 96)—cercle noir \(\puce\)) pour le score des symptômes vasomoteurs* (score VMS) et pour les scores VMS de sueur diurne et nocturne. *Le score VMS a été calculé en multipliant l'intensité des bouffées de chaleur ajoutées aux sueurs nocturnes ; L'intervalle de confiance à 95 % pour la moyenne était basé sur une distribution binomiale négative. Sur l'axe des X, "0" est la ligne de base d'un mois, les mois 1 à 3 étant des périodes d'essai consécutives.

Les différences de traitement selon le score VMS n'étaient pas statistiquement significatives au 3e mois (RR 0,79 [IC à 95 % 0,54, 1,15], DR [différence de taux] -1,51 [IC à 95 % - 3,97, 0,95] ; P = 0,222) (Tableau 2). De plus, au 3e m, ni la fréquence de VMS (RR = 0,80 [IC à 95 % : 0,58, 1,11], P = 0,179) ni l'intensité de VMS (RR = 0,89 [IC à 95 % : 0,69, 1,15], P = 0,386) ne différaient selon le groupe expérimental (Tableau 2). Cependant, l'IC à 95 % de la différence de taux n'a pas pu exclure un bénéfice clinique minime de VMS (c'est-à-dire - 3,97). Les résultats du score VMS de l'analyse de sensibilité Per Protocol chez 176 femmes étaient similaires : RR 0,78 [IC à 95 % 0,53, 1,13], DR − 1,58 [IC à 95 % − 4,00, 0,84], P = 0,191 ; Fréquence VMS : RR = 0,78 [IC 95 % : 0,57, 1,08], P = 0,135 ; Intensité VMS : RR = 0,89 [IC 95 % : 0,68, 1,16], P = 0,386).

La figure 3 montre que le VMS diurne global ne différait pas significativement selon le traitement. Les femmes ont cependant perçu que les sueurs nocturnes globales diminuaient davantage sous progestérone que sous placebo (P = 0,023). La progestérone a également provoqué une plus grande diminution perçue de la fréquence des sueurs nocturnes (P = 0,015) et des diminutions à la fois de la sueur nocturne (P < 0,001) et de l'intensité diurne du VMS (P < 0,014).

Changement perçu par les femmes en périménopause dans les symptômes vasomoteurs diurnes et nocturnes par progestérone (bleu) ou placebo (noir) Thérapie randomisée de 3 mois. La ligne pleine est la médiane avec la case incluant 50 % (25e au 75e centiles). Les notes négatives, telles qu'analysées par le test de somme des rangs de Wilcoxon, font référence à une amélioration de l'expérience respective.

Les enregistrements calendaires des « problèmes de sommeil » et des « sentiments d'anxiété » n'étaient pas différents au 3e mètre entre les femmes par randomisation. Cependant, les femmes ont perçu que la « qualité du sommeil » était significativement améliorée avec la progestérone par rapport au placebo (Fig. 4). Plus de femmes sous progestérone que sous placebo ont déclaré que leur flux s'était arrêté (28 contre 14 %, P = 0,024). Cependant, les modifications perçues du flux menstruel ne différaient pas selon le traitement (Fig. 4).

Changements perçus par les femmes en périménopause dans les menstruations et le sommeil par la progestérone (bleu) ou le placebo (noir) Thérapie randomisée de 3 mois. La ligne pleine est la médiane avec la case incluant 50 % (25e au 75e centiles). Les notes négatives, telles qu'analysées par le test de somme des rangs de Wilcoxon, se réfèrent à une diminution et une relation positive à une augmentation des expériences respectives.

Les données du PHQ-9 (pour la dépression) et du questionnaire sur les interférences de la périménopause ne différaient pas en fonction de l'attribution aléatoire du traitement au départ (tableau 1). Les scores PHQ-9 du troisième m n'étaient pas différents entre la progestérone et le placebo (tableau 2). Le questionnaire moyen sur les interférences de la périménopause au 3e mois a montré une amélioration significativement plus importante (− 6,65 (IC à 95 % − 12,11, − 1,18 ; P = 0,017) sous progestérone que sous placebo (Tableau 2).

Les résultats du VMS et du changement perçu des participants à la périménopause précoce et tardive sont présentés dans le tableau supplémentaire 1 et la figure supplémentaire 2.

Tous les événements indésirables ont été systématiquement recueillis mensuellement et jugés à l'aveugle pour une relation potentielle avec la thérapie à la progestérone. Aucun événement indésirable grave n'est survenu au cours de cet essai (tableau 3). Il y a eu un arrêt mandaté par un médecin de famille du traitement à la progestérone pour une fibrillation auriculaire d'apparition récente; une femme sous progestérone et quatre femmes sous placebo ont arrêté en raison de leur inefficacité. Une femme de chaque groupe thérapeutique a signalé des étourdissements ; cela peut être dû à la progestérone. Bien qu'aucune différence statistiquement significative ne sépare les événements indésirables dans les deux groupes (tableau 3), collectivement, les femmes sous progestérone ont signalé des « effets secondaires » légers à modérés numériquement plus fréquents (n = 22 ; placebo n = 8). L'observance thérapeutique était excellente d'après le nombre de gélules et les enregistrements du calendrier (91,4 % sous progestérone et 84,4 % sous placebo).

Cet ECR de quatre mois comparant la progestérone micronisée par voie orale à un placebo pour les bouffées de chaleur et/ou les sueurs nocturnes (VMS) chez près de 200 femmes en périménopause n'a trouvé aucune amélioration significative au 3e mois du score VMS global ou du résultat principal. Les données, cependant, n'ont pas pu exclure un bénéfice minime du VMS lié à la progestérone cliniquement important. Un questionnaire de fin d'étude a également documenté que les femmes randomisées pour la progestérone percevaient des diminutions significatives des sueurs nocturnes et de l'intensité diurne du SMV. La progestérone a considérablement diminué la perception des femmes en périménopause de l'interférence physique et émotionnelle avec leurs activités quotidiennes40. La progestérone a également amélioré de manière significative la qualité du sommeil, qui, avec le VMS, est une priorité de traitement pour les femmes symptomatiques en périménopause18. La progestérone n'a provoqué aucun changement perçu dans le débit, n'a pas été associée à une dépression accrue (par le PHQ-9) et n'a provoqué aucun effet indésirable grave.

Les VMS surviennent à la fois après la ménopause et pendant la périménopause. Bien que leur physiopathologie reste à comprendre, ils semblent être déclenchés par des variations aiguës à la baisse des niveaux d'œstrogène entraînant une augmentation des libérations centrales d'hormones de stress et des niveaux élevés de noradrénaline centrale conduisant à une zone thermoneutre rétrécie qui provoque des symptômes de dissipation de la chaleur50. Il a également été démontré expérimentalement que des situations sociales stressantes déclenchent des épisodes de VMS51. Enfin, une étude prospective basée sur la population de 13 ans, commençant chez des femmes de 35 ans ayant des cycles réguliers, a montré que les VMS modérés à sévères avaient une durée moyenne de 10 ans qui était la plus longue lorsque les sueurs nocturnes ont commencé chez les femmes ayant des cycles encore réguliers16. Les niveaux d'œstradiol pendant la périménopause ont tendance à être plus élevés, sont très irréguliers et ne sont pas supprimés de manière fiable par les niveaux exogènes d'œstrogène ou de progestérone52. Ainsi, les preuves suggèrent que les VMS périménopausiques diffèrent et nécessitent une thérapie unique par rapport aux VMS qui surviennent après la ménopause.

Cet ECR testait la progestérone en tant que thérapie VMS potentiellement efficace chez les femmes en transition ménopausique et en périménopause et a montré qu'elle était efficace pour les sueurs nocturnes. Si les femmes en périménopause traitées pour un SMV avec de la progestérone devenaient ménopausées, elles pourraient arrêter la progestérone sans subir de rebond du SMV30. Ils pourraient également continuer la progestérone au besoin pour son efficacité VMS étant donné que l'ECR le montre dans le VMS postménopausique27. Lorsque les VMS sont rares ou absents pendant un an, une femme peut arrêter la progestérone pour voir si elle reviendra. Il n'y a également aucune inquiétude à prendre de la progestérone seule (sans œstrogène) puisque la progestérone prévient le cancer de l'endomètre; c'est l'œstrogène seul qui présente un risque de cancer de l'endomètre chez une femme qui n'a pas subi d'hystérectomie.

D'autres essais de VMS ont recruté quelques femmes en périménopause13,14,15, et certains avaient des critères d'éligibilité au VMS similaires à ceux de cet essai13, mais aucun n'a documenté la grande variabilité des bouffées de chaleur et des sueurs nocturnes des femmes en périménopause présentées ici. Il s'agit du premier ECR incluant également les sueurs nocturnes périménopausiques survenues chez 100 % des femmes en périménopause précoce. Malgré la réalisation d'une étude pilote de 4 mois, la réalisation d'une évaluation pré-planifiée du SD du VMS à mi-chemin de notre recrutement initial et une excellente observance, cet essai a perdu 49 participants sélectionnés parce que le calendrier quotidien de leur mois de référence avait un VMS insuffisant pour la randomisation. Cette « amélioration » entre le dépistage et la ligne de base peut refléter la variabilité du VMS périménopausique ou les avantages connus de la participation à la recherche.

Le financement a joué un rôle dans les limites de l'étude. Un financement a été obtenu pour le recrutement-prolongation d'un an, mais ce délai était encore insuffisant pour achever l'étude des 228 participants nécessaires pour une puissance adéquate. Cette étude et les deux précédentes données d'ECR VMS sur la périménopause étaient toutes sous-alimentées14,15. Les 32 femmes d'un groupe d'œstradiol d'un ECR à base de plantes d'un an chez des femmes en périménopause/en début de postménopause ont fourni trop peu de données pour évaluer adéquatement son efficacité ou son innocuité13. Les résultats actuels sont similaires à ceux d'un ECR de même conception sur la progestérone pour le SMV post-ménopausique chez 133 femmes en bonne santé qui a montré un bénéfice statistiquement significatif et aucun effet indésirable grave27. Une autre limite de l'étude est que nous n'avions pas de caractérisation hormonale sérique des participants au départ.

Les points forts de cet ECR sont qu'il a méticuleusement suivi les directives des bonnes pratiques cliniques et qu'il a inscrit le plus grand nombre de participantes à un essai VMS périménopausique à ce jour. Lorsque le recrutement local était lent, les chercheurs ont transformé la conception pour offrir et réussir une participation à distance avec une responsabilité éthique pour les médicaments expérimentaux et ont également obtenu une excellente rétention des participants (93 %) et une adhésion aux médicaments. Cet essai, bien que conçu une décennie avant le consensus sur les principaux critères d'évaluation de VMS53, évaluait les sueurs nocturnes ainsi que les bouffées de chaleur avec des scores de fréquence et d'intensité quotidiennes, et enregistrait les six principaux résultats de l'essai VMS, à l'exception de la satisfaction des femmes à l'égard du traitement. La participation à distance a facilité une large inclusion géographique et permis la participation de femmes occupées, étendant ainsi la généralisabilité. Enfin, nous avons clairement documenté la plus grande variabilité des VMS périménopausiques par rapport aux VMS postménopausiques, ce qui facilite la planification des études ultérieures.

Malgré des efforts considérables pour connaître le nombre de participants terminés nécessaires, pour étendre le recrutement à l'échelle nationale et pour prolonger notre ECR d'un an, nous n'avons toujours pas été en mesure de randomiser suffisamment de femmes. Les résultats de cet essai ne sont pas généralisables à toutes les femmes canadiennes puisque, malgré une zone de chalandise nationale, la majorité des femmes étaient employées, plus instruites et de race blanche. La prudence dans l'interprétation de l'amélioration de la transpiration nocturne des femmes est nécessaire car la progestérone est documentée par des ECR pour améliorer le sommeil23,27 et diminuer les troubles du sommeil24. Les bienfaits du sommeil ne peuvent cependant pas expliquer l'amélioration perçue de l'intensité ou de la sévérité des VMS diurnes (P = 0,014). De plus, étant donné que les VMS sont expérientiels, les résultats dépendaient de l'exactitude des perceptions des participants et de leur tenue de dossiers.

Le traitement oral à la progestérone micronisée chez les femmes en périménopause souffrant de sueurs nocturnes gênantes et/ou de bouffées de chaleur n'a pas été concluant et n'a pas montré de supériorité par rapport au placebo dans un ECR de trois mois. Cependant, un bénéfice minimum cliniquement important de la progestérone VMS ne pouvait pas être exclu. Les participants sous progestérone ont perçu des diminutions significativement plus importantes des sueurs nocturnes globales et une amélioration de la qualité du sommeil par rapport à ceux sous placebo. L'interférence de la périménopause avec les activités quotidiennes a également diminué de manière significative avec le traitement quotidien à la progestérone. La progestérone est biologiquement identique aux niveaux inférieurs de progestérone observés pendant la périménopause32, figure sur les formulaires de la plupart des pays, ne provoque pas d'augmentation de la thrombose (comme le font les progestatifs) et son principal "effet indésirable" pharmacologique est l'amélioration du sommeil profond prouvée par ECR23,24,27. Le traitement à la progestérone peut devenir particulièrement applicable aux femmes en périménopause souffrant de sueurs nocturnes fréquentes, de troubles du sommeil et de difficultés d'adaptation26. Un ECR comparatif définitif et de bonne puissance sur la VMS périménopausique de la progestérone à dose quotidienne de phase lutéale par rapport à un placebo ou à une hormonothérapie ménopausique d'œstrogène avec une faible dose de progestérone/progestatif est nécessaire de toute urgence.

Les ensembles de données générés et/ou analysés au cours de l'étude actuelle ne sont pas accessibles au public en raison d'un manque de consentement éclairé, mais des ensembles de données anonymisés sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Nous remercions toutes les femmes inscrites pour leur participation consciencieuse. Nous apprécions la sagesse et le plaidoyer fournis par le Comité de sécurité et de surveillance des données (DSMC) présidé par Hubert Wong, PhD de l'Université de la Colombie-Britannique, Vancouver, Canada ; Leora Swartzman PhD de l'Université Western, London, Ontario, Canada; et Nanette Santoro MD, Université du Colorado, Denver, Colorado, États-Unis. Des remerciements sont également dus aux Drs. Shirin Kalyan (scientifique fondamentale), Sandra Sirrs (endocrinologue), Elana Brief (chercheuse en santé des femmes) et Carolyn Ferris (médecin de famille) pour leur soutien à l'étude et leur aide au recrutement ainsi qu'aux Drs. Azita Goshtasebi et Carol Herbert (médecins de famille) pour les commentaires actuels sur le manuscrit. Nous remercions les Instituts de recherche en santé du Canada (#MOP106644) pour le financement. Nous apprécions en outre la fourniture indépendante de progestérone micronisée orale (Prometrium®) et d'un placebo identique par Besins Healthcare International® ainsi que leur don à l'UBC qui a permis de prolonger l'essai d'une année supplémentaire. Enfin, nous sommes reconnaissants à Dharani Kalidasan, MSc, coordinateur CeMCOR, pour avoir créé la figure 1 et fourni une aide continue inestimable.

Centre de recherche sur le cycle menstruel et l'ovulation, Endocrinologie, Université de la Colombie-Britannique (UBC), 2775 Laurel Street, Suite 4111, Vancouver, BC, Canada

Jerilynn C. Prior, Andrea Cameron, Michelle Fung, Christine L. Hitchcock et Patricia Janssen

École de santé publique et des populations, UBC, Vancouver, Canada

Jerilynn C. Prior, Patricia Janssen & Joel Singer

Hôpital général d'Etobicoke, William Osler Health System, Etobicoke, ON, Canada

Michelle Funk

Institut de recherche sur la santé des femmes de la Colombie-Britannique, Vancouver, Canada

Jerilynn C. Prior et Patricia Janssen

Hitchcock Consulting, Oakville, Ontario, Canada

Christine L. Hitchcock

Centre d'évaluation de la santé et des sciences des résultats, Vancouver, Colombie-Britannique, Canada

Terry Lee et Joel Singer

Endocrinologie et métabolisme, Département de médecine, UBC, Vancouver, BC, Canada

Jerilynn C. Prior

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JCP et CLH ont conçu l'étude originale et ont demandé et obtenu un financement des IRSC; JCP a demandé et obtenu à la fois la contribution de Besins en médicament et en placebo et le don permettant une année supplémentaire de recrutement. AC était la coordinatrice de la recherche responsable de la conduite quotidienne de l'étude avec le soutien de JCP et de MF. Elle a également interagi directement avec les statisticiens et la pharmacie lors de la mission d'étude, avec l'éthique et a rédigé la première ébauche de cette étude avec le soutien de JCP qui a écrit toutes les ébauches suivantes. La conception statistique a été créée par JS avec l'aide de TL et JCP Le recrutement a été facilité par AC, JCP, CLH, PJ et MF Tous les auteurs ont fourni des commentaires sur ce manuscrit qui est révisé avec leur contribution et soumis avec leur approbation.

Correspondance à Jerilynn C. Prior.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Prior, JC, Cameron, A., Fung, M. et al. Progestérone micronisée par voie orale pour les sueurs nocturnes et les bouffées de chaleur de la périménopause, un essai pancanadien de phase III randomisé et contrôlé par placebo d'une durée de 4 mois. Sci Rep 13, 9082 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35826-w

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Reçu : 12 septembre 2022

Accepté : 24 mai 2023

Publié: 05 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35826-w

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