Protocole, justification et conception de BE | Gansu Rouge Soleil Co., Ltd

BMC Infectious Diseases volume 23, Numéro d'article : 310 (2023) Citer cet article

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Détails des métriques

La lèpre est une maladie infectieuse ancienne avec une incidence mondiale annuelle d'environ 200 000 personnes au cours de la dernière décennie. Depuis 2018, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande la rifampicine à dose unique comme prophylaxie post-exposition (SDR-PEP) pour les contacts des patients lépreux. L'essai Post ExpOsure Prophylaxis for Leprosy (PEOPLE) a évalué la PPE avec une double dose de rifampicine aux Comores et à Madagascar. Les résultats préliminaires de cet essai montrent une certaine réduction de l'incidence de la lèpre dans les villages d'intervention, mais un régime plus fort peut être bénéfique. L'objectif de l'essai actuel Bedaquiline Enhanced ExpOsure Prophylaxis for LEprosy (BE-PEOPLE) est d'explorer l'efficacité d'une combinaison de bédaquiline et de rifampicine comme PEP.

BE-PEOPLE est un essai randomisé en grappes dans lequel 44 grappes aux Comores seront randomisées dans deux bras d'étude. Un dépistage porte-à-porte sera effectué annuellement pendant quatre ans, les patients lépreux identifiés se verront proposer un traitement standard de soins. Sur la base du bras de l'étude, les contacts âgés de cinq ans et plus et vivant dans un rayon de 100 mètres d'un cas index recevront soit de la bédaquiline (400-800 mg) et de la rifampicine (150-600 mg), soit uniquement de la rifampicine (150-600 mg). Les contacts âgés de deux à quatre ans recevront uniquement de la rifampicine. Les contacts familiaux randomisés dans le bras bédaquiline plus rifampicine recevront une deuxième dose quatre semaines plus tard. Les ratios des taux d'incidence de la lèpre comparant les contacts ayant reçu l'un ou l'autre des régimes de PPE seront le résultat principal. Nous surveillerons la résistance à la rifampicine et/ou à la bédaquiline par le biais d'une surveillance moléculaire chez tous les nouveaux patients atteints de tuberculose et de lèpre dans tout le pays. A la fin de l'étude, nous évaluerons les anti-M. leprae PGL-I IgM séropositivité en tant que proxy pour le fardeau de la population de l'infection à M. leprae dans 8 villages (17 000 personnes) qui ont été interrogés plus tôt dans le cadre de l'essai PEOPLE.

L'essai COLEP sur la PPE au Bangladesh a documenté une réduction de 57 % de l'incidence de la lèpre parmi les contacts traités par SDR-PEP après deux ans, ce qui a conduit à la recommandation de l'OMS pour la SDR-PEP. Les résultats préliminaires de l'essai PEOPLE montrent une moindre réduction de l'incidence. L'essai BE-PEOPLE explorera si le renforcement de la SDR-PEP avec de la bédaquiline augmente l'efficacité et réduit plus rapidement l'incidence de la lèpre, par rapport à la SDR-PEP seule.

NCT05597280. Version 5.0 du protocole le 28 octobre 2022.

Rapports d'examen par les pairs

BE-PEOPLE est un essai contrôlé randomisé évaluant l'efficacité de la bédaquiline et de la rifampicine comme prophylaxie post-exposition (PPE) contre la lèpre aux Comores. La lèpre est une ancienne maladie infectieuse chronique causée par Mycobacterium leprae ou M. lepromatosis qui se transmet entre humains, probablement par voie aérienne, provoquant des manifestations dermatologiques et neurologiques chez un sous-ensemble d'individus infectés, après de longues périodes asymptomatiques [1,2,3]. L'initiation tardive du traitement et/ou une prévention et une prise en charge inadéquates des complications peuvent entraîner des incapacités permanentes, conduisant à la stigmatisation et à la discrimination [4]. Pendant la période d'incubation, la progression vers la maladie de la lèpre peut être évitée grâce à la prophylaxie post-exposition (PEP) [5]

En 2000, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré la lèpre éliminée en tant que problème de santé publique sur la base d'une prévalence inférieure à 1 pour 10 000 dans le monde [6], en supposant qu'après avoir atteint ces niveaux, la transmission de M. leprae finira par cesser. La prévalence mondiale de la lèpre est passée de plus de 5 millions dans les années 1980 à 133 802 en 2021 [7]. Cependant, les changements dans la définition des cas et la réduction substantielle de la durée du traitement, ainsi que les effets négatifs de la pandémie de Covid-19 ont contribué à la diminution de la prévalence mondiale enregistrée. Depuis 2006, l'incidence de la lèpre a plafonné à un niveau supérieur à 200 000 cas par an, dévoilant une transmission ininterrompue de M. leprae [8]. Pour surmonter l'impasse actuelle, l'OMS a approuvé l'utilisation de la prophylaxie post-exposition avec une dose unique de rifampicine (SDR-PEP) pour les contacts des patients lépreux [9, 10]. Ceci était principalement basé sur l'essai COLEP au Bangladesh, qui a documenté une réduction de 57% de l'incidence de la lèpre chez les contacts traités avec SDR-PEP sur une période de suivi de deux ans [11]

L'essai BE-PEOPLE décrit dans ce manuscrit est une suite de l'essai PEOPLE mené entre 2019 et 2023 aux Comores et à Madagascar. Dans PEOPLE, trois modalités de SDR-PEP ont été comparées à un bras témoin (bras 1), dans lequel une recherche de cas porte-à-porte annuelle a été effectuée mais aucune PPE n'a été fournie. La randomisation était au niveau du village. La dose de SDR-PEP utilisée dans l'essai PEOPLE était le double de la dose recommandée par l'OMS, soit 20 mg/kg. Dans les villages du bras 2, seuls les contacts familiaux ont reçu la PPE. Dans les villages du bras 3, une couverture globale de la PPE a été fournie à toute personne vivant à moins de 100 mètres d'un cas index ou à l'ensemble du village si plus de 50 % de la population du village était incluse dans ce périmètre. Dans les villages du bras 4, le dépistage a été accompagné d'une séroenquête basée sur les IgM anti-PGL-I (la première séroenquête avec UCP-LFA à une aussi grande échelle sur le terrain), un anticorps marqueur de l'infection à M. leprae [12]. Le SDR-PEP a été fourni à tous les contacts familiaux du bras 4 ainsi qu'aux contacts de quartier séropositifs anti-PGL-I IgM vivant à moins de 100 m de tout cas incident de lèpre, ou n'importe où dans le village si plus de 75% vivaient dans le périmètre de 100 mètres [13]. L'étude est maintenant dans sa phase finale, la sélection et la collecte des données sont terminées. L'analyse préliminaire montre un certain effet protecteur du SDR-PEP, mais inférieur aux 57 % documentés dans l'étude COLEP. Dans les villages inclus dans l'essai PEOPLE aux Comores, nous avons trouvé une incidence élevée et continue de la lèpre (environ 1,1 pour 1 000 par an) à la fin de l'étude, l'incidence à Madagascar était très faible dans tous les bras de l'étude. Pour cette raison, l'essai BE-PEOPLE se déroulera uniquement aux Comores. L'objectif de l'essai est de comparer l'efficacité d'un schéma PEP basé sur une combinaison de rifampicine et de bédaquiline (BE-PEP) à celle du schéma SDR-PEP standard.

BE-PEOPLE a été précédé d'une étude de phase 2 pour confirmer la sécurité de BE-PEP. À cette fin, un village d'endémie lépreuse qui avait fait partie du bras 1 de l'essai PEOPLE a été sélectionné. En mai 2022, toute la population d'environ 900 personnes a été dépistée pour la lèpre. Après le dépistage, 300 participants éligibles répartis sur trois tranches d'âge ont été randomisés pour recevoir soit la BE-PEP (rifampicine 600 mg + bédaquiline 800 mg pour les adultes) soit la SDR-PEP (rifampicine 600 mg pour les adultes) dans une conception de désescalade d'âge. Tous les participants ont eu un ECG enregistré avant le traitement et un jour après le traitement, et des échantillons de sang veineux ont été prélevés avant le traitement et 14 jours après le traitement pour tester les fonctions hépatiques (Aspartate aminotransférase AST/Alanine aminotransférase ALT). Aucun problème majeur de sécurité n'a émergé et le comité indépendant de sécurité et de gestion des données a donné son feu vert pour passer à la phase 3, qui fait l'objet du manuscrit actuel.

L'objectif principal de BE-PEOPLE sera de comparer l'efficacité de BE-PEP à celle de SDR-PEP au niveau individuel. Comme objectif secondaire, nous comparerons l'incidence globale de la lèpre entre les villages randomisés pour BE-PEP et les villages randomisés pour SDR-PEP. Les événements indésirables seront étroitement surveillés et quantifiés par bras d'étude.

D'autres objectifs sont d'évaluer quantitativement la séropositivité des IgM anti-PGL-I dans la population en tant qu'indicateur indirect du fardeau de l'infection à M. leprae dans la population, et d'utiliser la séroprévalence comme outil indirect pour surveiller la transmission dans la région. L'effet de toutes les mesures mises en place (dépistage porte-à-porte, avec ou sans PPE) sur la transmission sera évalué en comparant la séroprévalence en 2019 à celle en 2026 pour les villages qui étaient dans le bras 4 original de l'essai PEOPLE et qui étaient également inclus dans BE-PEOPLE. Ainsi, nous visons à évaluer la sérologie anti-PGL-I IgM comme un outil de surveillance qui peut être plus sensible que la surveillance basée sur les cas. En outre, nous surveillerons la fréquence des événements indésirables, la résistance à la rifampicine et à la bédaquiline chez les patients atteints de lèpre et de tuberculose, à l'échelle nationale et tout au long de la période d'essai. Enfin, nous évaluerons le coût par bras d'étude, et le rapport coût-efficacité de BE-PEP par rapport à SDR-PEP si pertinent.

L'essai BE-PEOPLE est un essai randomisé par grappes dans lequel 44 grappes des îles d'Anjouan et de Mohéli (Comores) seront randomisées dans deux bras d'étude. Ceux-ci comprennent 34 des 48 villages qui faisaient également partie de l'essai PEOPLE ainsi que neuf nouveaux villages dont un a été divisé en deux. Pour la randomisation, les grappes seront répertoriées par ordre décroissant de prévalence de la lèpre de base par île et par l'ancien bras de l'étude PEOPLE. Ils seront ensuite randomisés dans le bras 1 (BE-PEP), intervention, ou le bras 2 (SDR-PEP), bras comparateur, de BE-PEOPLE. Les participants résidant dans le bras 1 des villages, âgés de deux à cinq ans et pesant entre 10 et 20 kg ne sont pas éligibles au BE-PEP mais se verront proposer le SDR-PEP à la place.

Un premier tour de PEP sera fourni en 2023, dans le mois suivant le dépistage dans chaque village. Cela sera considéré comme le début du suivi. Le dépistage aura lieu sur une base annuelle jusqu'au quatrième et dernier tour en 2026, qui sera la fin du suivi. L'incidence de la lèpre sera mesurée au niveau individuel parmi ceux qui ont reçu soit SDR-PEP ou BE-PEP, à l'exclusion de ceux de moins de cinq ans ou pesant moins de 20 kg parce qu'ils ne sont pas éligibles pour BE-PEP. Nous comparerons également l'incidence au niveau du village entre les villages du bras 1 et du bras 2, indépendamment du fait qu'un individu ait reçu ou non une PPE et du type de PPE reçue.

Chaque personne ayant reçu une PPE sera réexaminée le lendemain de la prise de la PPE pour documenter tout événement indésirable.

Tout au long de l'étude, des biopsies cutanées seront prélevées sur tous les patients lépreux consentants et des frottis cutanés de patients multibacillaires, ainsi que des échantillons d'expectoration de tous les patients tuberculeux consentants. En outre, des écouvillons nasaux et de la langue, des écouvillons de la langue et des échantillons de masques faciaux seront prélevés à la fois sur les patients tuberculeux et lépreux. Ceux qui sont positifs à la PCR pour M. leprae et qui ont une quantité suffisante de bactéries seront testés pour la résistance aux médicaments à l'étude sur la base de méthodes moléculaires.

Les données sur les coûts seront collectées parallèlement à l'essai.

Immédiatement après la dernière enquête en 2026, une enquête sérologique évaluant quantitativement les anticorps IgM anti-PGL-I sera menée dans les villages BE-PEOPLE qui faisaient auparavant (depuis 2019) partie du bras 4 de l'essai PEOPLE.

L'Union des Comores est un archipel de l'océan Indien, au nord de Madagascar, et comprend les îles Grand Comore (avec la capitale Moroni), Anjouan et Mohéli. Depuis 2011, environ 400 nouveaux cas de lèpre sont notifiés chaque année. La grande majorité de ces cas proviennent d'Anjouan et de Mohéli avec une population estimée à 450 000, soit l'équivalent de 888 nouveaux cas de lèpre/1 million d'habitants par an.

Le programme national de lutte contre la tuberculose et la lèpre applique strictement les stratégies recommandées par l'OMS, garantissant un diagnostic précoce. Moins de 3 % des nouveaux cas de lèpre présentent des déformations visibles et les taux d'achèvement du traitement sont supérieurs à 85 % pour les cas multibacillaires (MB) et paucibacillaires (PB) [7]. Pendant des décennies, la recherche de cas améliorée, y compris une approche par camp, a été associée à la recherche passive de cas. Depuis le début de l'essai PEOPLE, un dépistage annuel de la lèpre en porte-à-porte a été mis en place dans 48 villages [13]. Sur 1030 patients lépreux inclus dans une étude précédente et dans une sous-étude de l'essai PEOPLE entre le 1er juillet 2017 et le 31 décembre 2020, 73,3% étaient positifs pour M. leprae par PCR quantitative d'éléments répétitifs (qPCR), illustrant la fiabilité des diagnostics posés par les équipes de terrain. La même étude a analysé la résistance à la rifampicine, aux fluoroquinolones et à la dapsone et a trouvé une sensibilité totale aux trois médicaments [14]. Bien qu'un dépistage précoce des cas soit assuré, combiné à d'excellents taux d'achèvement du traitement, la transmission reste élevée comme l'illustre également la proportion de 35 % d'enfants de moins de 15 ans parmi les 239 nouveaux patients diagnostiqués en 2021 [7].

Contrairement à la lèpre, la tuberculose (TB) aux Comores se trouve principalement sur l'île principale, la Grande Comore, contribuant à environ 150 nouveaux cas de TB notifiés chaque année [15]. En 2021, la couverture nationale du traitement était de 47 % de l'incidence estimée par l'OMS de 35/100 000 habitants. La même année, le succès du traitement était de 92 % pour les nouveaux cas de tuberculose et de 100 % pour les personnes déjà traitées et co-infectées par le VIH. Jusqu'à présent, aucune tuberculose résistante à la rifampicine n'a été notifiée aux Comores [16].

Les participants seront inscrits à partir de 44 clusters : 34 à Anjouan et 10 à Mohéli. Nous effectuerons un dépistage de la lèpre, y compris tous les résidents et tous les âges, chaque fois que la lèpre est diagnostiquée, un traitement sera fourni conformément aux directives nationales. Au départ, tous les résidents permanents âgés de deux ans ou plus, vivant à moins de 100 m d'un cas index diagnostiqué au cours de la période 2018-2023, seront éligibles à la PPE. Si cela concerne plus de 50% de la population, toute la population du village sera éligible au PEP. Dans le bras 1, le régime BE-PEP sera proposé, sauf pour les participants non éligibles en raison de critères d'âge (moins de cinq ans) et/ou de poids (moins de 20 kg). Ces personnes peuvent toujours recevoir SDR-PEP si elles sont autrement éligibles. Dans les deux bras, les critères d'exclusion comprennent une toux d'une durée de plus de deux semaines (TB pulmonaire présumée), des signes de TB extrapulmonaire, une grossesse ou un allaitement autodéclaré, des antécédents de maladie hépatique ou rénale (cliniquement ou documentée par des tests de laboratoire), une allergie à la rifampicine et un traitement par la rifampicine au cours des deux dernières années. Pour le bras 1, il y aura des critères supplémentaires qui incluent l'utilisation de médicaments au cours des trois semaines précédant la PPE qui ne sont pas inclus dans la liste sûre de la bédaquiline.

Les 44 clusters d'étude seront regroupés en 10 catégories, par île (Anjouan et Mohéli) et par rapport à l'essai PEOPLE (ancien bras 1,2,3, ou 4, ou nouveau). Au sein de chaque groupe, ils seront classés par prévalence de base décroissante et des paires seront constituées de grappes successives. Au sein de chaque paire, l'un sera randomisé dans le bras 1 et l'autre dans le bras 2. Un biostatisticien sponsor indépendant préparera le calendrier de randomisation à l'aide de SAS 9.4 (SAS Institute, Cary NC).

Le résultat principal sera le rapport du taux d'incidence de la lèpre entre les contacts qui ont reçu la SDR-PEP et les contacts qui ont reçu la BE-PEP, à l'exclusion de ceux du bras 1 qui ont reçu la SDR-PEP parce qu'ils n'étaient pas éligibles à la BE-PEP en raison de restrictions d'âge et/ou de poids. Dans une analyse secondaire, nous calculerons les ratios des taux d'incidence au niveau du village entre les bras 1 et 2, incluant tous les participants, qu'ils aient reçu ou non la PPE.

D'autres mesures de résultats seront la fréquence des événements indésirables par schéma PEP et le coût des deux bras de l'étude, et une enquête sérologique en 2026 évaluant quantitativement les anticorps IgM anti-PLG-I dans un sous-ensemble de villages. Nous rapporterons également les proportions de patients lépreux ou tuberculeux résistants à l'un ou l'autre des médicaments à l'étude et évaluerons toute tendance, le cas échéant. Une analyse coût-efficacité du BE-PEP par rapport au SDR-PEP sera effectuée si le BE-PEP s'avère plus efficace.

Avant le début de l'étude, les anciens du village seront informés des objectifs et des procédures de l'étude, suivis d'une sensibilisation communautaire. Le dépistage porte-à-porte annuel de la lèpre sera effectué de 2023 à 2026, par des équipes composées de personnel expérimenté des services de santé et de bénévoles communautaires. Les données à collecter comprennent les coordonnées géographiques de tous les ménages visités ainsi que des données individuelles, notamment des données démographiques et des personnes présentes lors de la visite, des données de santé et médicales, les résultats des examens de la lèpre et/ou de la tuberculose, l'éligibilité à la PPE, l'acceptation/le refus de la PPE et la survenue d'événements indésirables. La saisie des données sera effectuée directement sur le terrain, en utilisant une application Android dans REDCap (Research Electronic Data Capture). REDCap est largement utilisé dans la recherche et est conforme aux normes et réglementations applicables de bonnes pratiques cliniques (BPC). Les données peuvent être saisies dans REDCap hors ligne, pour être téléchargées sur un serveur sécurisé chaque fois qu'une connexion Internet est disponible. Nous utiliserons également un formulaire papier, un formulaire par ménage, pour enregistrer le nom, l'âge et le sexe de chaque individu inscrit. Ces formulaires ont un code-barres unique pré-imprimé pour chaque individu enregistré ainsi qu'un identifiant de ménage unique. Ils seront saisis dans une base de données MS Access, à partir de laquelle de nouveaux formulaires avec l'identifiant du ménage, les noms, les âges et les codes-barres pourront être imprimés à chaque fois qu'une nouvelle enquête commence. Le personnel de terrain utilisera ces formulaires pour retrouver les ménages précédemment visités. Lors de la saisie de données dans les formulaires REDCap, ils utiliseront ces codes-barres et identifiants de ménage, aucun autre identifiant personnel ne sera enregistré.

Les patients tuberculeux diagnostiqués dans tout le pays seront invités à signer un consentement éclairé et auront des crachats, des écouvillons nasaux et de la langue, un grattage de la langue et un prélèvement au masque facial pour le génotypage de l'ADN de M. tuberculosis (MTB) avec la version étendue de Deeplex MycTB qui inclura des cibles associées à la résistance à la rifampicine et à la bédaquiline. Le séquençage en profondeur cible permet de détecter les premiers signes de résistance, car dans les populations mutantes minoritaires, aussi peu que 3% de la population bactérienne totale est présente dans l'échantillon d'un patient. Le séquençage du génome entier (WGS) peut être utilisé pour suivre la dissémination du MTB résistant aux médicaments. Les patients tuberculeux seront traités conformément aux directives nationales.

Le diagnostic de la lèpre suivra les directives de l'OMS, basées sur trois signes cardinaux : patch avec perte de sensation, nerfs périphériques hypertrophiés et/ou frottis cutané (SSS) positif pour les bacilles acido-résistants. Tous les cas de lèpre diagnostiqués seront confirmés par le personnel de santé expérimenté du programme national de lutte contre la lèpre. Tous les nouveaux cas de lèpre détectés seront traités conformément aux directives nationales. D'autres maladies de la peau telles que les mycoses, la gale ou l'eczéma seront également traitées gratuitement. Sous réserve d'un consentement éclairé, tous les nouveaux patients atteints de lèpre à Anjouan et Mohéli seront inclus dans une sous-étude dans laquelle des frottis cutanés incisés, des écouvillons nasaux et de la langue, des grattages de la langue, des prélèvements au masque facial et des biopsies cutanées de lésions non faciales seront échantillonnés pour être testés avec une réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR). Si suffisamment d'ADN est disponible, nous effectuerons d'autres tests moléculaires pour Mycobacterium leprae en utilisant Deeplex-MycLep et le séquençage du génome entier (WGS) pour détecter la résistance à la rifampicine, à la fluoroquinolone, à la dapsone et à la bédaquiline, ainsi que pour déterminer le génotype des souches en circulation pour le suivi de la transmission.

Au cours du premier cycle de dépistage annuel de la lèpre en porte-à-porte, les résidents seront informés des objectifs et des procédures de l'étude, et invités à fournir un consentement éclairé écrit. Ils seront ensuite évalués individuellement pour l'éligibilité au PEP. À la fin du dépistage dans un village, une zone d'éligibilité à la PPE sera déterminée en fonction de la présence de cas index de lèpre dans un rayon de 100 m. Si plus de 50% de la population vit dans un rayon de 100 mètres d'un cas index, tout le village sera éligible. Ensuite, la fourniture de PEP sera organisée selon les bras de l'étude lors d'une autre visite. Tous les nouveaux cas de lèpre diagnostiqués entre les cycles de dépistage annuels seront également pris en compte dans l'étude. Les contacts éligibles de ces patients recevront la PEP lors du prochain cycle d'administration de la PEP.

Tous les participants qui ont reçu une PPE seront revus le lendemain pour évaluer les vomissements et les événements indésirables (graves) ([S]AE). Les vomissements seront enregistrés mais la dose ne sera pas répétée. En cas d'EIG, l'agent de santé enregistrera l'événement et le signalera dans les 24 heures au sponsor, orientera le patient vers des soins appropriés et effectuera un suivi jusqu'à sa résolution. Les contacts familiaux fournis BE-PEP se verront proposer une deuxième dose quatre semaines plus tard, car les données préliminaires de l'essai PEOPLE ont montré que leur risque résiduel est toujours jusqu'à trois fois plus élevé par rapport au reste de la population. Le SDR-PEP ne sera proposé qu'une seule fois. De plus, il y aura une notification passive des événements indésirables sur une période pouvant aller jusqu'à 30 jours après l'administration de la PPE, après quoi seuls les événements indésirables liés à la prise de PPE seront documentés. La grossesse est un critère d'exclusion, mais dans le cas où une grossesse existante au moment de l'administration de la PPE n'apparaît qu'après, la participante sera suivie jusqu'au moment de l'accouchement.

Une dose unique de rifampicine à 10 mg/kg est la norme actuelle pour la PPE dans la lèpre pour les contacts âgés de deux ans et plus, conformément aux directives de l'OMS de 2018 [17]. Dans l'essai PEOPLE, la rifampicine a été utilisée à raison de 20 mg/kg en tant que « prophylaxie post-exposition à dose unique de rifampicine à double dose » ou « SDDR-PEP » [13] sans qu'aucun événement indésirable grave n'ait été observé. Cependant, dans l'essai BE-PEOPLE, nous avons opté pour l'utilisation de la posologie recommandée par l'OMS de 10 mg/kg comme bras de comparaison pour évaluer l'efficacité de la bédaquiline ajoutée à la PEP recommandée par l'OMS.

Bien que la détection de l'infection à M. leprae reste un défi chez les individus asymptomatiques, la présence d'anticorps spécifiques du glycolipide phénolique-I (PGL-I) est corrélée à la charge bactérienne [18]. Par conséquent, la sérosurveillance utilisant des tests conviviaux sur le terrain détectant les anticorps IgM anti-PGL-I peut être appliquée pour étudier (la réduction de) la charge de population de M. leprae, une mesure indirecte de la (réduction de) la transmission résultant de la combinaison de la détection précoce des cas par le dépistage porte-à-porte et de la PEP réduisant la progression vers la lèpre incidente [19, 20].

La bédaquiline, le premier nouveau médicament développé contre M. tuberculosis en 40 ans, a reçu l'approbation conditionnelle de la FDA en 2012 pour le traitement de la tuberculose multirésistante. La bédaquiline cible la sous-unité c de l'ATP synthase dans la chaîne respiratoire et est devenue un « changeur de jeu » dans le traitement des patients tuberculeux présentant une résistance avancée. La bédaquiline est généralement administrée une fois par jour pendant 2 semaines, suivie de 3 doses hebdomadaires pendant 6 mois ou plus. Il a une très longue demi-vie d'environ 7 mois une fois l'état d'équilibre établi. Dans les études cliniques précédant l'approbation de la bédaquiline, l'innocuité a été établie pour une dose suprathérapeutique unique de 800 mg chez des volontaires sains. Dans les études de dosage de la bédaquiline chez les patients tuberculeux, la dose la plus élevée utilisée consistait en une dose de charge de 700 mg de bédaquiline suivie d'une dose de 500 mg le jour 2, qui a montré la plus forte activité bactéricide précoce [21]. Des études in vitro sur M. tuberculosis montrent que la bédaquiline ainsi que la rifampicine sont actives contre les bactéries qui se répliquent et ne se répliquent pas, alors que la moxifloxacine et l'isoniazide ne tuent que les bactéries qui se répliquent [22]. L'association rifabutine, avec le même mode d'action que la rifampicine, plus bédaquiline a produit une activité mycobactéricide intracellulaire soutenue supérieure à la somme de leurs effets individuels [23]. Bien que la bédaquiline soit un substrat de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450, dont la rifampicine est un puissant inducteur, une dose unique telle qu'utilisée pour la PPE ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses [24].

La biodisponibilité de la bédaquiline augmente avec la nourriture (une augmentation de 2 fois de l'ASC, voir l'étiquette). L'exposition à la rifampicine, lorsqu'elle est administrée avec de la nourriture, diminue légèrement mais cela n'est pas considéré comme cliniquement pertinent. Par conséquent, nous offrirons une collation lors de l'administration de la PPE.

Pour évaluer l'efficacité du PEP au niveau individuel, nous ajusterons un modèle de Poisson ajusté pour le temps de suivi comme terme de décalage avec les villages imbriqués dans les îles comme effet aléatoire et le type de PEP (BE-PEP ou SDR-PEP) comme variable explicative, avec SDR-PEP comme catégorie de référence. Nous exclurons les participants en dessous des limites d'âge ou de poids pour BE-PEP, même s'ils ont reçu SDR-PEP. Pour chaque individu, la période de suivi commencera le jour où il a été examiné pour la dernière fois avant l'administration de la première dose de PEP et se terminera soit au moment de sa dernière visite d'enquête, soit au moment où l'individu a été diagnostiqué avec la lèpre. Tous les cas incidents de lèpre diagnostiqués après le premier dépistage porte-à-porte en 2023 jusqu'à l'enquête finale en 2026 seront pris en compte. Les participants perdus de vue après leur première prise de PEP seront exclus.

En utilisant un modèle de Poisson similaire, nous calculerons le rapport des taux d'incidence de la lèpre au niveau du village entre les bras 1 et 2, y compris tous les participants, qu'ils aient reçu ou non la PPE et le régime reçu. La période de suivi commencera à la date médiane de la première administration du PEP dans chaque village et se terminera à la date médiane de la dernière ronde d'enquête. Pour les cas incidents de lèpre, le temps de suivi se terminera à la date du diagnostic. Bien que les villages soient randomisés, nous explorerons la prévalence de base de la lèpre en tant que facteur de confusion potentiel.

Dans les villages inclus dans le bras 4 de l'essai PEOPLE, nous mènerons une enquête anti-PGL I en 2026 pour comparer les taux de séroprévalence avec ceux de 2019 dans différentes tranches d'âge au niveau du village et de l'île.

Nous calculerons les coûts par personne dépistée pour la lèpre et le coût par personne fournie soit en SDR-PEP soit en BE-PEP. Si BE-PEP s'avère plus efficace, alors l'analyse coût-efficacité sera effectuée avec le coût moyen par cas de lèpre évité par bras et île. En outre, les coûts supplémentaires par personne traitée seront calculés en utilisant le SDR-PEP comme référence.

Enfin, la prévalence des souches résistantes à la bédaquiline et/ou à la rifampicine sera calculée par île. Nous inclurons dans le numérateur tous les patients lépreux ou tuberculeux résistants à la rifampicine et/ou à la bédaquiline, et tous les patients lépreux ou tuberculeux testés dans le dénominateur. Toute tendance annuelle apparente sera testée avec le chi carré pour la tendance afin d'évaluer la signification statistique.

Pour les calculs de taille d'échantillon, nous avons utilisé la méthodologie décrite par Hayes et Bennet pour les essais randomisés en grappes [25]. L'objectif est de démontrer une réduction de 50% du risque de lèpre sur 3 ans pour ceux qui ont reçu BE-PEP par rapport à SDR-PEP. Sur la base des données de l'essai PEOPLE, nous supposons un risque de 1,1 pour 1 000 par an dans le bras SDR-PEP, soit une incidence cumulée de 3,3 pour 1 000 sur le suivi de 3 ans. Pour l'essai PEOPLE, nous avons calculé un coefficient de variation entre les clusters (κm) de 0,34, dans l'essai BE-PEOPLE, nous supposons un Km légèrement plus élevé, 0,4. Avec une puissance de 90 %, une taille moyenne des grappes de 1 708 et α = 0,05, il faudrait 22 grappes par bras d'étude, soit 75 152 sujets pour les deux bras combinés. Pour recruter 75 152 sujets éligibles, nous devons cibler une population d'environ 124 000 personnes au total. Par conséquent, nous avons sélectionné 43 villages représentant une population estimée à 124 035, dont un sera divisé en deux groupes. Sur les 43 villages sélectionnés, 34 font déjà partie de l'essai PEOPLE avec une population d'environ 73 000 habitants. De plus, nous avons sélectionné 9 nouveaux villages avec une population estimée à 51 000 habitants.

Pour évaluer l'effet du BE-PEP au niveau du village, toute la population examinée sera considérée dans l'analyse. Si l'incidence au niveau du village est de 1,1 pour 1 000 par an, comme observé dans l'essai PEOPLE, et qu'une réduction de 50 % est obtenue avec BE-PEP, la taille de l'échantillon disponible fournirait une puissance d'environ 90 % sur une période de suivi de trois ans.

L'étude sera réalisée conformément aux principes énoncés dans la Déclaration d'Helsinki, les bonnes pratiques cliniques (BPC), le Règlement général sur la protection des données (RGPD) et toutes les réglementations applicables et conformément aux normes scientifiques internationales établies. Une mise à jour annuelle sur l'état de l'étude sera fournie au besoin.

Aux Comores, l'essai BE-PEOPLE a été approuvé par le 'Comité National d'Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé' (CNESS) (Réf.N°23/03/CNESS/PR) ainsi que par la 'Direction Générale de la Santé' (Réf.N°23/33/MSSPSPG/DGS). L'approbation a également été reçue de l'Institutional Review Board (IRB) de l'Institut de médecine tropicale (IMT). De plus, l'étude a été approuvée par le comité d'éthique (CE) de l'hôpital universitaire d'Anvers à Anvers.

Le protocole d'étude a été inclus dans le registre public Clinicaltrials.gov (le 28 octobre 2022, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05597280).

La prophylaxie post-exposition de la lèpre basée sur une dose unique de rifampicine (SDR-PEP) est une intervention clé dans la stratégie actuelle de l'OMS « Vers zéro lèpre » [26]. L'un des quatre piliers stratégiques consiste à « intensifier la prévention de la lèpre parallèlement à la détection active intégrée des cas ». Cela comprend une intensification de la chimioprévention. Dans une étude de modélisation, en supposant une couverture de la recherche des contacts et du dépistage de la lèpre de 90 %, 22 ans sont nécessaires pour réduire l'incidence de la lèpre de 90 % dans 110 pays touchés [27]. Cette étude de modélisation a utilisé l'efficacité documentée dans l'essai pivot COLEP au Bangladesh, qui a permis une réduction de 57 % de l'incidence de la lèpre chez les contacts étroits bénéficiant de la SDR-PEP sur deux ans de suivi [11]. Mais l'efficacité de la SDR-PEP peut varier d'un contexte épidémiologique à l'autre. Dans une étude antérieure sur des îles hyperendémiques en Indonésie, une approche globale couvrant l'ensemble de la population insulaire a entraîné une réduction de 75 % de l'incidence de la lèpre, par rapport à une île où aucune PPE n'était fournie. Cependant, la fourniture de SDR-PEP aux contacts étroits n'a eu aucun effet sur l'incidence au niveau de l'île [28]. La SDR-PEP administrée à tous les contacts familiaux au Maroc, un pays à faible prévalence de la lèpre, a entraîné une baisse annuelle de 16 % de la lèpre à l'échelle nationale de 2012 à 2017 [29]. Aux Comores, jusqu'à présent, l'incidence de la lèpre est restée relativement stable, même dans les villages qui, au cours de l'essai PEOPLE, ont reçu une couverture globale avec SDR-PEP à deux fois la dose habituelle. Il y a donc un besoin urgent d'explorer des schémas thérapeutiques alternatifs de PEP, ce que BE-PEOPLE entreprendra de faire. Sur des bases théoriques, nous attendons un effet synergique entre la bédaquiline et la rifampicine, que nous allons maintenant essayer de confirmer dans un essai d'intervention. Pour fournir un régime prophylactique à des individus en bonne santé, un seuil de sécurité élevé est requis. Nous ne pouvons pas non plus compromettre l'efficacité de la bédaquiline contre M. tuberculosis, en tant que médicament clé dans le traitement de la tuberculose multirésistante. Pour ces raisons, l'étude BE-PEOPLE a mis en place, plusieurs garde-fous. Avant l'essai d'intervention de phase 3, une étude de sécurité de phase 2 a été menée aux Comores, qui n'a pas révélé de risques significatifs de toxicité après une dose unique de BE-PEP. Pour détecter le moindre risque de résistance à la bédaquiline ou à la rifampicine introduite par l'étude BE-PEOPLE, nous surveillerons la résistance aux médicaments chez tous les nouveaux patients atteints de tuberculose et de lèpre pendant la durée de l'étude.

En tant que faiblesses potentielles dans la conception prévue de BE-PEOPLE, nous sommes principalement préoccupés par l'impact du dépistage porte-à-porte et du traitement des cas incidents de lèpre. Ces mesures à elles seules peuvent déjà entraîner une telle réduction de l'incidence de la lèpre que l'effet supplémentaire de la PPE devient difficile à mesurer. Cependant, jusqu'à présent au cours de l'étude PEOPLE, l'incidence est restée élevée malgré le dépistage annuel en porte-à-porte dans tous les villages inclus. Une autre faiblesse potentielle est que le nombre élevé de comprimés de BE-PEP, 8 comprimés de bédaquiline plus 4 gélules de rifampicine pour un adulte, peut affecter négativement l'acceptabilité.

Si en effet la combinaison de la bédaquiline et de la rifampicine aura une efficacité supplémentaire significative par rapport à la rifampicine seule, en particulier dans un contexte à forte incidence comme les Comores, cela aura des implications importantes pour la stratégie mise en place pour atteindre zéro lèpre. Afin de fournir des informations optimales pour affiner la stratégie « Vers zéro lèpre », nous évaluerons non seulement l'effet individuel du BE-PEP, mais également l'effet au niveau du village, en réalisant que des segments importants de la population ne sont pas éligibles au BE-PEP ou n'accepteront pas le traitement prophylactique. Un autre élément important est la documentation minutieuse de tout événement indésirable, qui peut avoir des conséquences profondes lors de la décision d'appliquer ou non la BE-PEP à une échelle encore plus grande. Même si, sur la base des résultats de l'étude de phase 2, il ne semble pas y avoir de préoccupations majeures, des données sur une population plus large sont essentielles dans tout débat politique. Des considérations similaires s'appliquent au risque potentiel d'introduction d'une résistance antimicrobienne aux médicaments à l'étude.

Nous procéderons également à une analyse des coûts et si effectivement BE-PEP est plus efficace que SDR-PEP, une analyse coût-efficacité. Enfin, nous évaluerons les enquêtes sérologiques basées sur les IgM anti-PGL-I quantitatifs comme indicateur du fardeau de l'infection dans la population comme alternative à la surveillance basée sur les cas, ce qui pourrait devenir un atout important une fois que l'incidence de la lèpre tombera à des niveaux auxquels la stochasticité rendra très difficile de discerner les tendances de transmission. Pour toutes ces raisons, nous attendons de l'étude BE-PEOPLE qu'elle fournisse des informations cruciales pour guider la poursuite de la stratégie d'élimination de la lèpre.

Les données à l'appui des conclusions de cette publication seront conservées à l'Institut de médecine tropicale d'Anvers et ne seront pas rendues librement accessibles en raison de problèmes d'éthique et de confidentialité. Les données peuvent cependant être rendues disponibles après approbation d'une demande motivée et écrite à l'Institut de Médecine Tropicale à [email protected].

Événement indésirable

Glycolipide phénolique-I

Effet indésirable

Bacille de Calmette Guérin

Fondation Damien

Comité d'examen institutionnel

Institut de médecine tropicale

Multi bacillaire

Paucibacillaire

Programme national de lutte contre la tuberculose et la lèpre

Prophylaxie post-exposition contre la LEpre aux Comores et à Madagascar

Prophylaxie post-exposition

Réaction en chaîne par polymérase quantitative

Capture électronique de données de recherche

Événement indésirable grave

Prophylaxie post-exposition à dose unique et double de rifampicine

Rifampicine à dose unique

Frottis cutané

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Nous remercions le Programme National Tuberculose et Lèpre de l'Union des Comores Fondation Damien, et l'Institut de Médecine Tropicale d'Anvers Belgique pour leur soutien.

Cette recherche sera financée par Janssen Pharmaceutica NV. Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans le développement, la mise en œuvre, l'analyse des résultats ou la préparation du manuscrit.

Programme national de lutte contre la tuberculose et la lèpre, Union des Comores, Moroni, Comores

Assoumani Younoussa, Said Nourdine Samidine, Nissad Attoumani, Silahi Halifa Grillone, Abdallah Baco, Aboubacar Mzembaba, Zahara Salim, Mohamed Amidy & Saverio Grillone

Centre médical universitaire d'Amsterdam, Amsterdam, Pays-Bas

Auke T. Bergeman

Fondation Damien, Bruxelles, Belgique

Nimer Ortuno-Gutierrez

Institut de Médecine Tropicale, Anvers, Belgique

Sofie Marijke Braet, Achilleas Tsoumanis, Rian Snijders, Carolien Hoof, Bouke C. de Jong & Epco Hasker

Centre médical universitaire de Leiden, Leiden, Pays-Bas

Paul Corstjens & Annemieke Geluk

Département des Programmes, Fondation Damien, Bruxelles, Belgique

Alberto Piubello & Nimer Ortuno-Gutierrez

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AY, SNS, BAT, AP, NA, SHG, SMB, AT, AB, AM, ZS, MA, SG, RS, PC, NOG, CH, AG, BCDJ et EH ont conçu l'étude. La rédaction du manuscrit a été réalisée par AY, NOG, EH et BCDJ. Tous les auteurs ont révisé le manuscrit.

Correspondance à Nimer Ortuno-Gutierrez.

L'essai BE-PEOPLE a été approuvé par le 'Comité National d'Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé' (CNESS) (Réf.N°23/03/CNESS/PR) ainsi que par la ainsi que par la 'Direction Générale de la Santé' (Réf.N°23/33/MSSPSPG/DGS) en Union des Comores. L'approbation a également été reçue de l'Institutional Review Board (IRB) de l'Institut de médecine tropicale (IMT). De plus, l'étude a été approuvée par le comité d'éthique (CE) de l'hôpital universitaire d'Anvers à Anvers. Un consentement éclairé individuel écrit sera obtenu de tous les participants inclus dans l'étude. L'âge légal du consentement aux Comores étant de 18 ans, pour les participants âgés de 2 à 18 ans, le consentement éclairé des parents ou du tuteur sera demandé. Les informations de consentement seront lues aux participants analphabètes et un consentement éclairé écrit sera obtenu de leur représentant légal autorisé respectif. Avant le début, cette étude a été incluse dans le registre public Clinicaltrials.gov (NCT05597280, le 28 octobre 2022, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05597280).

N'est pas applicable.

Les auteurs n'ont aucun intérêt concurrentiel à déclarer.

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Réimpressions et autorisations

Younoussa, A., Samidine, SN, Bergeman, AT et al. Protocole, justification et conception de BE-PEOPLE (Prophylaxie renforcée de l'exposition à la bédaquiline pour la Lèpre aux Comores) : un essai randomisé en grappes sur l'efficacité de la rifampicine et de la bédaquiline comme prophylaxie post-exposition des contacts de la lèpre. BMC Infect Dis 23, 310 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08290-0

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Reçu : 24 mars 2023

Accepté : 28 avril 2023

Publié: 09 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1186/s12879-023-08290-0

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